関節炎におけるマクロファージと自己免疫応答相互の制御機構の解明

2012 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24591440
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 松本 功 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (30343081)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 関節炎

研究概要

TIARP欠損マウスにおいて、このマウスでは1年以内に８０％が関節炎を自然発症し、脾臓マクロファージの増加及び血清中IL-6の濃度上昇を認めた。TIARP欠損マウスのマクロファージではTNFaで刺激するとIL-6産生が増強し、細胞内ではNFkBやSTAT3の異常活性化が認められた。また、このマウスにコラーゲン誘導関節炎を誘発すると顕著な増悪が認められ、TNF拮抗薬は無効であったが、IL-6拮抗薬で関節炎が著明に軽快した。これらのことより、TIARPはマクロファージに主に発言する、関節炎を負に制御する抑制性分子であることが明らかになり、この分子の制御異常が関節炎、とくにTNFa inhibitorが無効な症例でリンクしている可能性が示唆された（Arthritis Rheum. 2012）.
GPI全長に分布する環状シトルリン化GPI peptideを9部位（CCG-1-9）作成し、９部位のうち３部位のCCGに対しRAで特異的かつ強い反応が認められた。抗CCG-2,7、CEP-1、CCP抗体の陽性率はSEを有する群で有意に高かった。患者群で治療6ヶ月後には疾患活動性（DAS28）は有意に低下していたが、抗CCG-2,7抗体価のみは有意な低下を示し、疾患活動性と関連していることが示唆され、RAの活動性とリンクして変動することが想定され、診断マーカー、疾患活動性マーカーとしての可能性が示唆された(Clin Exp Immunol.2013)。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

論文作成が順調に進んでおり、(Arthritis Rheum. 2012, Clin Exp Immunol. 2013)さらなる展開が期待できる。

今後の研究の推進方策

TIARPのヒトホモログであるSTEAP４に関してもさらに解析を進め、TIARP欠損マウスにおける破骨細胞にも注目して研究を進める。
抗CCG抗体はRAでの病因的意義を探索するため、抗体のaffinity purifyを行い、シトルリン化たんぱく質との反応、またマクロファージを用いたin vitroでの解析を行う。

次年度の研究費の使用計画

該当なし

研究成果

• [雑誌論文] Anti-citrullinated glucose-6-phosphate isomerase peptide antibodies in patients with rheumatoid arthritis are associated with HLA-DRB1 shared epitope alleles and disease activity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Umeda N, *Matsumoto I, Ito I, Kawasaki A, Tanaka Y, Inoue A, Tanaka Y, Tsuboi H, Suzuki T, Hayashi T, Ito S, Tsuchiya N, Sumida T.
  • 雑誌名: Clin. Exp. Immunol. 巻: 172 ページ: 44-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] TIARP (TNFAIP9) deficiency leads to arthritis via IL-6 overproduction with enhanced NF-kB, STAT3 signaling and dysregulated apoptosis of macrophages. (2012)
  • 著者名/発表者名: Inoue A, *Matsumoto I, Tanaka Y, Umeda N, Tanaka Y, Mihara M, Takahashi S, Sumida T.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 64 ページ: 3877-85
  • DOI: 10.1002/art.34666
  • 査読あり
• [雑誌論文] Six-transmembrane epithelial antigen of prostate4(STEAP4) is expressed on monocytes/neutrophils, and is regulated by TNF antagonist in patients with rheumatoid arthritis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, *Matsumoto I, Iwanami K, Inoue A, Umeda N, Tanaka Y, Sugihara M, Hayashi T, Ito S, Sumida T:
  • 雑誌名: Clin. Exp. Rheumatol. 巻: 30 ページ: 99-102
  • 査読あり
• [学会発表] Autoimmune arthritis mediated by glycolytic enzyme- focusing on regulatory TNFa-induced protein
  • 著者名/発表者名: Matsumoto I
  • 学会等名: International Congress on Autoimmunology
  • 発表場所: Granada, Spain
  • 招待講演
• [学会発表] Pathophysiology of autoimmune arthritis - From clinic to bench and vice versa-
  • 著者名/発表者名: Matsumoto I
  • 学会等名: 第56回日本リウマチ学会総会（東京）国際シンポジウム
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 招待講演
• [学会発表] Immunological mechanisms in autoimmune arthritis via ubiquitous autoantigens.
  • 著者名/発表者名: Matsumoto I, Sumida T
  • 学会等名: 第56回日本リウマチ学会総会（東京）国際シンポジウム
  • 発表場所: Tokyo Japan
  • 招待講演
• [図書] Pharma Medica (2013)
  • 著者名/発表者名: 松本 功
  • 総ページ数: 41-44
  • 出版者: サイトカインに対する生物学的製剤 自己免疫疾患の最近の話題と展望
• [図書] 特集：関節リウマチ(RA): 診断と治療の進歩 病態 関節炎モデル (2012)
  • 著者名/発表者名: 松本 功
  • 総ページ数: 2839-2843
  • 出版者: 日本内科学会雑誌
• [備考] 筑波大学膠原病内科のページ
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/clinical-med/rheumatology/