ヒト制御性Ｂ細胞の同定と自己免疫疾患におけるその役割

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24591450
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 新納 宏昭 九州大学, 大学病院, 講師 (20380636)
• 研究分担者: 赤司 浩一 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80380385)
• キーワード: 自己免疫疾患 / B細胞 / 免疫学

研究概要

本年度の研究は、以下の２点を中心に行った。
（１） ヒトBregの同定
昨年度の研究において、ヒト末梢血IgM-memory B細胞サブセットにTLR9刺激下でIL-10を高発現するBregが誘導できることが判明した。本年度は、TLR9刺激下の細胞表面マーカーの変化とBreg誘導能について詳細に解析した。その結果、TLR9刺激によりCD20やHLA-DRの発現低下、CD27やCD38の発現増加といった形質細胞分化へむかう表面マーカーの変化が見られ、この中間段階にて高いBreg能を獲得することが判明した。現在、形質細胞分化に関連した遺伝子発現とBreg誘導について分子レベルでの解明を試みている。
（２） BregによるT細胞機能の制御
自己免疫疾患の病態におけるT-B相互作用の重要性に着目し、本年度はBregがエフェクターT細胞の機能に及ぼす影響について検討した。そこで、TLR9刺激で誘導したBregとCD3/CD28刺激によるエフェクターT細胞（制御性T細胞は除いた条件下）との共培養を行った。T細胞増殖をCFSEアッセイにて評価を行った結果、BregはT細胞増殖を著明に抑制した。また、T細胞のIFNγ産生について細胞内染色にて評価を行った結果、BregはT細胞のIFNγ産生を著明に抑制した。さらに、上記のBregを介したT細胞機能抑制の大部分が抗IL-10中和抗体の存在下にて解除されたことから、Breg産生のIL-10が主なT細胞機能制御メカニズムと示唆された。興味深いことに、無刺激B細胞とエフェクターT細胞との共培養でも弱い抑制が見られることより、T細胞の表面分子を介した相互作用による弱いBreg誘導も示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ヒトBreg誘導のメカニズム解明に繋がる結果が得られると同時に、共培養の系を用いてBreg機能の確認ができた。以上より、本研究の達成度としてはおおむね順調に進展しているといえる。

今後の研究の推進方策

Breg誘導において最も重要な転写因子などを含む標的分子の同定を進めると同時に、自己免疫疾患におけるBregの質的あるいは量的変化についても検討する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] PU.1 is a potent tumor suppressor in classical Hodgkin lymphoma cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuki H, Ueno S, Tatetsu H, Niiro H, Iino T, Endo S, Kawano Y, Komohara Y, Takeya M, Hata H, Okada S, Watanabe T, Akashi K, Mitsuya H, Okuno Y
  • 雑誌名: BLOOD 巻: 121 ページ: 962-970
  • DOI: 10.1182/blood-2012-05-431429
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced carotid intima-media thickness in systemic lupus erythematosus patients treated with cyclosporine A. (2013)
  • 著者名/発表者名: Oryoji K, Kiyohara C, Horiuchi T, Tsukamoto H, Niiro H, Shimoda T, Akashi K, Yanase T
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 24 ページ: 86-92
  • DOI: 10.3109/14397595.2013.852838
  • 査読あり
• [雑誌論文] The cytotoxic effects of certolizumab pegol and golimumab mediated by transmembrane tumor necrosis factor α. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ueda N, Tsukamoto H, Mitoma H, Ayano M, Tanaka A, Ohta S, Inoue Y, Arinobu Y, Niiro H, Akashi K, Horiuchi
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: 19 ページ: 1224-1231
  • DOI: 10.1097/MIB.0b013e318280b169
  • 査読あり
• [学会発表] 健常人ならびにSLE患者B細胞におけるIRAK-M発現とその機能
  • 著者名/発表者名: 新納宏昭、ジャバルザデータブリッジ シアマック、大田俊一郎、植木尚子、廣崎友里、野田久美子、上田尚靖、田中淳、上田彰、久本仁美、綾野雅宏、押領司大助、赤星光輝、有信洋二郎、塚本浩、堀内孝彦、赤司浩一
  • 学会等名: 第57回日本リウマチ学会総会 学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 健常人ならびにSLEにおけるgranzyme B産生制御性B細胞の比較検討
  • 著者名/発表者名: 植木尚子、新納宏昭、大田俊一郎、廣崎友里、ジャバルザデータブリッジ シアマック、野田久美子、上田尚靖、田中淳、綾野雅宏、上田彰、久本仁美、押領司大助、赤星光輝、有信洋二郎、塚本浩、堀内孝彦、赤司浩一
  • 学会等名: 第57回日本リウマチ学会総会 学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 関節リウマチ患者と健常人におけるB細胞のRANKL発現の比較検討
  • 著者名/発表者名: 廣崎友里、新納宏昭、大田俊一郎、植木尚子、綾野雅宏、赤星光輝、有信洋二郎、塚本浩、堀内孝彦、赤司浩一
  • 学会等名: 第41回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 下関
• [備考] 九州大学医学部 第一内科
  • URL: http://www.1nai.med.kyushu-u.ac.jp/