リンパ組織におけるＩＬ－３３発現細胞と発現制御機構の解析

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24591475
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 大保木 啓介 公益財団法人東京都医学総合研究所, ゲノム医科学研究分野, 主席研究員 (80415108)
• キーワード: IL-33

研究概要

IL-33は種々の免疫細胞と組織構成細胞に作用して、アレルギー性炎症を誘導すると考えられている。大規模ゲノムワイド関連研究およびメタ解析によって、喘息に関連する遺伝子（SNPs）が立て続けに報告されている（Nat Genet 2009;41:342, NEJM 2010;363:1211, Nat Genet 2011;43:887, Nat Genet 2011;43:893, Lancet 2011;378:1006）。これらの報告を総合すると、喘息リスクを高める遺伝因子はサイトカインであるIL-33とTSLPおよびIL-33受容体が担うと考える妥当性は高い。とりわけ、IL-33とIL-33受容体がセットで見出されていることは、喘息の病態にIL-33とIL-33受容体が重要な役割を有することを示唆している。IL-33のin vivoでの役割については、我々が世界に先駆けてIL-33欠損マウスを作成し、実際に喘息モデルでの好酸球浸潤と気道過敏性獲得に内在性のIL-33が必須である事を明らかにした（PNAS 2010;107:18581）。
本研究では有力なアレルギー疾患分子標的であるIL-33についての学術的基盤形成を目指すため、
リンパ組織におけるIL-33の発現制御メカニズムの探索を行う。より上流に当たるIL-33発現制御機構についての研究は、申請者の知る限りでは皆無である。IL-33発現細胞の同定やIL-33の発現制御メカニズムはアレルギー疾患分子標的を呈示できる可能性が高い。
昨年度報告のように、飼育コロニーの感染事故中、PicheryらはJ Immunolgy(2012;188:3488-3495)において、IL-33遺伝子座LacZノックインレポーターマウスを作製し、IL-33の発現を報告した。これを受けて、本研究では方針変更を余儀なくされ、対策の検討を行っている。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

昨年度報告のように、マウス飼育室内での蟯虫、原虫、ノロウイルスの多重感染のために、コロニー復活に時間を要している。
しかしながら、次の交配ステップによりIL-33 GFPマウスの作成
I. IL-33 -/- × CAG-Cre tg/tg II. IL-33 +/-: CAG-Cre tg/+ × +/+ (wild-type)（deletionをPCRでチェック、Creトランスジーンを持たない個体の選別）　III. IL-33 GFP/+ ×IL-33 GFP/+（ホモの個体をPCRで選別し、IL-33 GFP/GFPマウスとする）
については、作出が終了した。

今後の研究の推進方策

PicheryらはJ Immunolgy(2012;188:3488-3495)において、IL-33遺伝子座LacZノックインレポーターマウスを作製し、IL-33の発現を報告した。これらは、我々の意図する研究を思いの外網羅しており、これを受けて、本研究では方針変更を余儀なくされ、対策の検討を行っている。

次年度の研究費の使用計画

本年度は研究計画の見直しを行ったため。
見直した研究計画に沿って、適切に予算を執行する。

研究成果

• [雑誌論文] Poor responses to tyrosine kinase inhibitors in a child with precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia with SNX2-ABL1 chimeric transcript. (2014)
  • 著者名/発表者名: Masuzawa A, Kiyotani C, Osumi T, Shioda Y, Iijima K, Tomita O, Nakabayashi K, Oboki K, Yasuda K, Sakamoto H, Ichikawa H, Hata K, Yoshida T, Matsumoto K, Kiyokawa N, Mori T.
  • 雑誌名: Eur J Haematol. 巻: 92(3) ページ: 263-267
  • DOI: 10.1111/ejh.12234
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-33-Mediated Innate Response and Adaptive Immune Cells Contribute to Maximum Responses of Protease Allergen-Induced Allergic Airway Inflammation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamijo S, Takeda H, Tokura T, Suzuki M, Inui K, Hara M, Matsuda H, Matsuda A, Oboki K, Ohno T, Saito H, Nakae S, Sudo K, Suto H, Ichikawa S, Ogawa H, Okumura K, Takai T.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 190(9) ページ: 4489-4499
  • DOI: 10.4049/jimmunol
  • 査読あり