Ｎｏｎ－Ｂ ＨＩＶ－１のＥｎｖ立体構造に影響を与える新規侵入阻害剤の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24591485
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 吉村 和久 国立感染症研究所, その他部局等, その他 (60315306)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: HIV-1 / CD4 mimic / 侵入阻害剤 / subtype non-B / gp120

研究実績の概要

平成24-26年度でHIV-1 Subtype Non-B株のCD4 cavityに結合し、侵入を阻害するだけでなく立体構造変化を惹起する可能性の高い低分子化合物の設計、合成を行うことを主たる目的として研究を継続して行った。これまで数多くスクリーニングしてきたNBD骨格とは違うが、Envに結合し同様に侵入阻害および構造変化を起こす化合物の候補としてベツリン酸誘導体(BA誘導体)を試し、Subtype B同様、 C及びBCの感染阻害効果が認められるBA誘導体(IC9564)を確認できた。また、CD4を形成する４つのドメインのうちgp120と結合する１つのドメインのみを用いた蛋白(mD1.22)を得た。一方で、Subtype non-BのHIV-1株を臨床サンプルから分離する試みも進行させた。申請者らは、簡便にしかも確実にR5ウイルスを分離するために、CCR5高発現T細胞株であるPM1/CCR5細胞を用いてウイルス分離を行う方法を確立している。このウイルス分離の系を用いて、現在まで60以上のsubtype B及びnon-Bの臨床分離株を樹立してきた。今回新たに複数のSubtype non-BのHIV-1臨床分離株を樹立し、広い範囲の臨床分離ウイルスパネルの構築が完成しつつある。これらのパネルウイルスを用いて、合成した新規CD4 mimic低分子化合物や蛋白に対する感受性を比較検討し、より広範囲なSubtype non-B株に反応する化合物の選定を行うことが可能となった。

研究成果

• [雑誌論文] Passive transfer of neutralizing monoclonal antibody KD-247 reduces plasma viral load in patients chronically infected with HIV-1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsushita S, Yoshimura K, Ramirez K-P, Pisupati J, Jenkins J, Murakami T on behalf of the KD-1002 Study Group
  • 雑誌名: AIDS 巻: 29 ページ: 453-462
  • DOI: 10.1097/QAD.0000000000000570.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complementary and synergistic activities of anti-V3, CD4bs and CD4i antibodies derived from a single individual can cover a wide range of HIV-1 strains. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ramirez K-P, Kuwata T, Maruta Y, Tanaka K, Alam M, Yoshimura K, Matsushita S.
  • 雑誌名: Virology 巻: 475 ページ: 187-203
  • DOI: 10.1016/j.virol.2014.11.011.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis of clade-specific HIV-1 neutralization by humanized anti-V3 monoclonal antibody KD-247. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kirby KA, Ong YT, Hachiya A, Laughlin TG, Chiang LA, Pan Y, Moran JL, Marchand B, Singh K, Gallazzi F, Quinn TP, Yoshimura K, Murakami T, Matsushita S, Sarafianos SG.
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 25 ページ: 70-80
  • DOI: 10.1096/fj.14-252262.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of maraviroc-resistant and low-CCR5-adapted mutations induced by in vitro passage on sensitivity to anti-envelope neutralizing antibodies. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura K, Harada S, Boonchawalit S, Kawanami Y, Matsushita S.
  • 雑誌名: Journal of General Virology 巻: 95 ページ: 1816-1826
  • DOI: 10.1099/vir.0.062885-0.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Mutations at the bottom of the Phe43 cavity are responsible for cross-resistance to NBD analogues. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigeyoshi Harada, Yu Irahara, Samatchaya Boonchawalit, Mai Goryo, Hirokazu Tamamura, Tetsuro Matano, Shuzo Matsushita, Kazuhisa Yoshimura.
  • 学会等名: The annual Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) 2015
  • 発表場所: Seattle (USA)
  • 年月日: 2015-02-23 – 2015-02-26
• [学会発表] Impact of the Drug-Escaped HIV Envelope Mutations on Susceptibility to Neutralizing Antibodies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuhisa Yoshimura.
  • 学会等名: 17th International Conference on Emerging Infectious Diseases (EID), AIDS Panel Meeting
  • 発表場所: Taipei (Taiwan)
  • 年月日: 2015-01-28 – 2015-01-29
  • 招待講演
• [学会発表] Resistance Profile of CD4 Mimic Small Compounds (CD4MCs) and the Structure Analysis by Molecular Dynamic (MD) Simulation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shigeyoshi Harada, Masaru Yokoyama, Samatchaya Boonchawalit, Hironori Sato, Shuzo Matsushita, Kazuhisa Yoshimura.
  • 学会等名: HIV Research For Prevention (HIVR4P) 2014
  • 発表場所: Cape Town (South Africa)
  • 年月日: 2014-10-28 – 2014-10-31
• [学会発表] Impact of Maraviroc (MVC)-resistant mutations in C1 and C4 regions of gp120 on sensitivity to antibody-mediated neutralization. (2014)
  • 著者名/発表者名: Samatchaya Boonchawalit, Shigeyoshi Harada, Shuzo Matsushita, Kazuhisa Yoshimura.
  • 学会等名: 20th International AIDS Conference
  • 発表場所: Melbourne (Australia)
  • 年月日: 2014-07-20 – 2014-07-25