重症感染症におけるＰＧＤ２／ＣＲＴＨ２を介する免疫機構の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24591488
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 石井 誠 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (30317333)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: CRTH2 / プロシタグランジンD2 / エピジェネティクス / 敗血症

研究実績の概要

重症感染症（例えば敗血症など）において、脂質代謝経路であるアラキドン酸カスケードが活性化しその病態に関与することが報告されている。しかし、アラキドン酸代謝物であるプロスタグランジン(PG)D2と、その受容体の一つであるCRTH2は、アレルギー性炎症での寄与が報告されているものの、重症感染症における役割は明らかではない。そこで本研究は、重症感染症におけるPGD2/CRTH2経路を介する免疫機構に関して、マウスモデルを用いて検討する事を目的とした。
本年度は、前年度までにえられた結果として、CRTH2ノックアウトマウスの敗血症において生存率が上昇し保護的効果がみられた事、血液及び腹腔内の細菌数を検討したところ、CRTH2ノックアウトマウスをの方が有意に細菌数の減少が見られた事、の機序に関して特に好中球の作用に着目して検討をさらに継続して加えた。CRTH2ノックアウトマウスにおいては、腹腔内に好中球の集積が有意に増強し、なかでもCXCR2陽性の好中球が増強していた。好中球のマーカーであるGr-1の抗体や、CXCR2抗体の投与より、CRTH2 ノックアウトマウスの生存率における保護的効果が減弱したことから、CRTH2ノックアウトマウスの保護的効果の機序にCXCR2陽性の好中球の腹腔内への集積が寄与していると考えられた。さらに感染2時間後の末梢好中球を採取し、CXCR2プロモーター領域のヒストンH3のアセチル化を検討したところ、、野生型では低下するが、CRTH2-/-マウスでは低下せず、敗血症におけるCXCR2の発現はエピジェネティック制御を受けることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] The diagnostic usefulness of 18F-fluorodoxyglucose-positron emission tomography/computed tomography in SAPHO syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Namkoong H, Ishii M, Tasaka S, Betsuyaku T.
  • 雑誌名: BMJ Case Rep 巻: 0 ページ: In press
  • DOI: 10.1136/bcr-2015-209394
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fatal fulminant pneumonia caused by methicillin-sensitive Staphylococcus aureus negative for major high-virulence factors secondary to influenza B virus infection (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaki K, Ishii M, Anraku M, Namkoong H, Miyakawa R, Nakajima T, Fukunaga K, Naoki K, Tasaka S, Soejima K, Sayama K, Sugita K, Iwata S, Cui L,
  • 雑誌名: Am J Case Rep 巻: 0 ページ: In press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pulmonary nocardiosis caused by Nocardia cyriacigeorgica in patients with Mycobacterium avium complex lung disease: two case reports. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yagi K, Ishii M, Namkoong H, Asami T, Fujiwara H, Nishimura T, Saito F, Kimizuka Y, Asakura T, Suzuki S, Kamo T, Tasaka S, Gonoi T, Kamei K, Betsuyaku T, Hasegawa N.
  • 雑誌名: BMC Infect Dis. 巻: 14 ページ: 684
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The efficacy, safety, and pharmacokinetics of biapenem administered thrice daily for the treatment of pneumonia in the elderly (2014)
  • 著者名/発表者名: Namkoong H, Kameyama Y, Yasuda H, Nakayama S, Kaneko H, Kawashima C, Terajima T, Maezawa K, Hayashi T, Sandoh M, Ishii M, Tasaka S, Kanayama A, Kobayashi I, Betsuyaku T, Kizu J, Iwata S, Sato Y, Hasegawa N.
  • 雑誌名: J Infect and Chemo 巻: 20 ページ: 356-360
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2013.12.010.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pharmacokinetics of arbekacin in bronchial epithelial lining fluid of healthy volunteers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Funatsu Y, Hasegawa N, Fujiwara H, Namkoong H, Asami T, Tasaka S, Kimizuka Y, Kamata H, Ishii M, Iketani O, Ogata H, Iwata S, Betsuyaku T
  • 雑誌名: J Infect and Chemo 巻: 20 ページ: 607-611
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2014.05.007.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of the immunogenicity and safety of polysaccharide and protein-conjugated pneumococcal vaccines among the elderly aged 80 years or older in Japan: An open-labeled randomized study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Namkoong H, Funatsu Y, Oishi K, Akeda Y, Hiraoka R, Takeshita K, Asami T, Yagi K, Kimizuka Y, Ishii M, Tasaka S, Suzuki Y, Iwata S, Betsuyaku T, Hasegawa N
  • 雑誌名: Vaccine. 巻: 33 ページ: 327-332
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2014.11.023.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Critical roles of the polycomb protein Ezh2 during influenza A virus infection (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishii M, Yagi K, Namkoong H, Fujii H, Asami T, Tasaka S, Hasegawa N, Kunkel SL, Betsuyaku T
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Clarithromycin expands CD11b+Gr-1+ cells to protect against LPS-induced lethal shock. (2014)
  • 著者名/発表者名: Namkoong H, Ishii M, Fujii H, Asami T, Yagi K, Fujiwara H, Saito F, Tasaka S, Hasegawa N, Koyasu S, Betsuyaku T.
  • 学会等名: The 37th Annual Conference on Shock
  • 発表場所: 米国 シャーロット
  • 年月日: 2014-06-07 – 2014-06-10
• [学会発表] Critical Roles Of Enhancer Of Zeste Homolog 2(EZH2) During Influenza A Virus Infection. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yagi K, Ishii M, Namkoong H, Asami T, Fujiwara H, Nishimura T, Saito F, Tasaka S, Kunkel SL, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • 学会等名: The 110th annual International Conference of American thoracic society
  • 発表場所: 米国 サンフランシスコ
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [学会発表] Obesity Worsens The Outcome Of Influenza Virus Infection Via Impaired Ifn -Beta Induction In Mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Namkoong H, Ishii M, Fujii H, Asami T, Yagi K, Saito F, Fujiwara F, Tasaka S, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • 学会等名: The 110th annual International Conference of American thoracic society
  • 発表場所: 米国 サンフランシスコ
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [学会発表] Clinical and bacteriological evaluations during observation of Mycobacterium avium complex lung disease without treatment. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimizuka Y, Ishii M, Hoshino Y, Asami T, Nishimura T, Maeda S, Tasaka S, Namkoong H, Fujiwara H, Funatsu Y, Yagi K, Abe T, Iwata S, Betsuyaku T, Hasegawa N.
  • 学会等名: The 110th International Conference of American Thoracic Society
  • 発表場所: 米国 サンフランシスコ
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [学会発表] 肺炎球菌感染モデルマウスにおける間葉系幹細胞の投与効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅見貴弘、石井誠、南宮湖、八木一馬、藤原宏、西村知泰、斎藤 史武、田坂 定智、長谷川直樹、別役 智子
  • 学会等名: 第54回日本呼吸器学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-04-25 – 2014-04-27
• [学会発表] 肺炎球菌感染による炎症はエラスターゼ誘導肺気腫マウスでは亢進し，肺気腫を進行させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 高橋左枝子、石井誠、浅見 貴弘、八木一馬、南宮湖、原口水葉、佐々木衛、佐藤美奈子、亀山直史、山本美由紀、別役 智子
  • 学会等名: 第54回日本呼吸器学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-04-25 – 2014-04-27
• [学会発表] 無治療経過観察を受けた肺Mycobacterium avium complex症患者の臨床的および細菌学的検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 君塚善文、長谷川直樹、星野 仁彦、石井誠、西村知泰、浅見貴弘、田坂定智、南宮湖、藤原宏、舩津洋平、八木一馬、阿部貴行、前田伸司、岩田敏、別役 智子
  • 学会等名: 第54回日本呼吸器学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-04-25 – 2014-04-27
• [学会発表] インフルエンザウイルス感染症におけるヒストンメチル化酵素EZH2阻害剤：3-deazaneplanocin A（DZNep）の投与効果の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 八木一馬、石井誠、溝口孝輔、南宮湖、浅見貴弘、藤原宏、西村知泰、斎藤史武、田坂定智、長谷川直樹、別役智子
  • 学会等名: 第54回日本呼吸器学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-04-25 – 2014-04-27
• [学会発表] Obesity worsens the outcome of influenza virus infection via impaired IFN-beta induction in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Namkoong H, Ishii M, Fujii H、Asami1 T、Yagi K、Saito F、Fujiwara H、Tasaka S、Hasegawa N、Betsuyaku T
  • 学会等名: 第54回日本呼吸器学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-04-25 – 2014-04-27