ＲＡＦ１遺伝子変異におけるヌーナン症候群発症メカニズムの解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24591498
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 小林 朋子 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 助教 (50436119)
• 研究分担者: 松原 洋一 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 研究所, 研究所長 (00209602) [辞退] ; 呉 繁夫 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10205221) ; 川目 裕 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 教授 (60246395)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 先天異常症候群 / 遺伝学的検査 / 遺伝カウンセリング / ヌーナン症候群 / RAF1遺伝子 / ヌーナン症候群類縁疾患

研究実績の概要

分子生物学的観点と臨床的観点からヌーナン症候群の発症メカニズムを明らかにすることを目的として、最終年度は以下の内容で研究を進めた。
１．9症例(生後2か月～16歳)のRAF1遺伝子変異陽性ヌーナン症候群の詳細な臨床症状を収集し、自然歴をまとめた。9症例中4症例が就学前に死亡、就学している5例中4例が支援学級に通っているなど、長期的な自然歴が明らかとなった。得られた結果は英語学会雑誌へ投稿準備中である。
２．ヌーナン症候群をはじめとする先天異常症候群が疑われる患者の診断につなげるための遺伝学的検査を実施できる体制を構築した。具体的には、マイクロアレイ染色体検査を導入する一端を担った。その結果、ヌーナン症候群類縁疾患が疑われる患者が染色体微細欠失症候群やテトラソミーモザイク疾患と確定診断がつけられた症例を認めた。
３．ヌーナン症候群をはじめとする先天異常症候群の患者が、診断を目的にマイクロアレイ染色体検査を実施した場合、得られる結果は4種類に分類される。数的変化を１）認めなかった場合、２）認めた場合で①病的変化、②臨床的意義不明の変化（VUS: Variants of uncertain significance）、③偶発的所見（IFs：Incidental Findings）の4種類である。各々の結果が患者と家族・その患者を担当している医療者にもたらす心理社会的影響について文献的レビューを実施した。その結果、マイクロアレイ染色体検査を含む網羅的遺伝学的検査実施前後の遺伝カウンセリングの在り方を明らかにすることができた。

研究成果

• [雑誌論文] Novel missense mutation in CLN8 in late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis: The first report of a CLN8 mutation in Japan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yu Katata, Mitsugu Uematsu, Hiroki Sato, Sato Suzuki, Tojo Nakayama, Yuki Kubota, Tomoko Kobayashi, Naomi Hino-Fukuyo, Hirotomo Saitsu, Shigeo Kure
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 38 ページ: 341-345
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2015.09.008.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FDG-PET study of patients with Leigh syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kauzhiro Haginoya, Tomohiro Kaneta, Noriko Togashi, Naomi Hino-Fukuyo, Tomoko Kobayashi, Mitsugu Uematsu, Taro Kitamura, Takehiko Inui, Yukimune Okubo, Yusuke Takezawa, Mai Anzai, Wakaba Endo, NorikoMiyake, Hirotomo Saitsu, Naomichi Matsumoto, Shigeo Kure
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 362 ページ: 309-313
  • DOI: 10.1016/j.jns.2016.02.008.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acute encephalitis with refractory, repetitive partial seizures: Pathological findings and a new therapeutic approach using tacrolimus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuko Sato, Yurika Numata-Uematsu, Mitsugu Uematsu, Atsuo Kikuchi, Tojo Nakayama, Yosuke Kakisaka, Tomoko Kobayashi, Naomi Hino-Fukuyo, Hiroyoshi Suzuki, Yukitoshi Takahashi, Yoshiaki Saito, Naoyuki Tanuma, Masaharu Hayashi, Masaki Iwasaki, Kazuhiro Haginoya, Shigeo Kure
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: - ページ: in press
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2016.02.006.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical features and long-term outcome of a group of Japanese children with inflammatory central nervous system disorders and seropositivity to myelin-oligodendrocyte glycoprotein antibodies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Naomi Hino-Fukuyo, Kazuhiro Haginoya, Ichiro Nakashima ,Douglas Kazutoshi Sato, Toshiyuki Takahashi, Tatsuro Misu, Kazuo Fujihara,Mieko Hirose, Yosuke Kakisaka, Mitsugu Uematsu, Tomoko Kobayashi, Shigeo Kure
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 37 ページ: 849-852
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2015.02.006.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genomic analysis identifies candidate pathogenic variants in 9 of 18 patients with unexplained West syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Naomi Hino-Fukuyo, Atsuo Kikuchi, Natsuko Arai‑Ichinoi, Tetsuya Niihori, Ryo Sato, Tasuku Suzuki, Hiroki Kudo, Yuko Sato, Tojo Nakayama, Yosuke Kakisaka, Yuki Kubota, Tomoko Kobayashi, Ryo Funayama, Keiko Nakayama, Mitsugu Uematsu, Yoko Aoki, Kazuhiro Haginoya, Shigeo Kure
  • 雑誌名: Hum Genet 巻: 134 ページ: 649-658
  • DOI: 10.1007/s00439-015-1553-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 遺伝と多様性を学ぶための小児を対象とした遺伝教育ツール開発の取り組み (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林朋子・相澤弥生・菅原美智子・櫻井美佳・檀上稲穂・山口由美・栗木美穂・栗山進一・長神風二・安田純・川目裕・山本雅之・鈴木洋一
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京・新宿）
  • 年月日: 2015-10-14 – 2015-10-17
• [学会発表] 8q22.3領域の微細欠失を認めた女児例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林朋子・菊池敦生・森田浩之・市野井那津子・佐藤亮・呉繁夫・川目裕
  • 学会等名: 第38回日本小児遺伝学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜会議センター（神奈川・横浜）
  • 年月日: 2015-07-25 – 2015-07-27
• [学会発表] マイクロアレイ染色体検査がもたらす心理社会的影響～系統レビュー～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林朋子・相澤弥生・川目裕
  • 学会等名: 第39回日本遺伝カウンセリング学会学術集会
  • 発表場所: 三井ガーデンホテル千葉（千葉・千葉）
  • 年月日: 2015-06-25 – 2015-06-28
• [学会発表] マイクロアレイ染色体検査がもたらす心理社会的影響～症例報告～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林朋子・菊池敦生・市野井那津子・佐藤亮・呉繁夫・川目裕
  • 学会等名: 第39回日本遺伝カウンセリング学会学術集会
  • 発表場所: 三井ガーデンホテル千葉（千葉・千葉）
  • 年月日: 2015-06-25 – 2015-06-28
• [学会発表] DYNC1H1遺伝子に新規変異を同定した大脳皮質形成異常と両下肢近位筋優位の筋萎縮を認める家族例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林朋子・萩野谷和裕・植松貢・中山東城・福與なおみ・佐藤優子・久保田由紀・宮武聡子・才津浩智・松本直通・呉繁夫
  • 学会等名: 第57回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: 帝国ホテル大阪（大阪・大阪）
  • 年月日: 2015-05-28 – 2015-05-30