研究課題
【背景】Steroidogenic factor 1(SF1)はステロイド代謝酵素発現の中心的役割を担うとともに、副腎、性腺の発生に必須の転写因子である。マウスではSF1は未分化性腺に発現し、性決定後精巣においては発現が亢進し、卵巣では出生まで発現が抑制される。性腺の発生初期においてSf1はWT1-KTS、LHX9によって制御されるが、性決定後の卵巣分化におけるSf1発現抑制の機序は不明である。【目的】卵巣分化におけるSf1の発現調節に何らかの卵巣特異的因子が関与しているという仮説に基づき、卵巣特異的転写因子であるFOXL2に注目し、卵巣分化におけるSf1の抑制的転写調節に与える影響を検討した。【方法・結果】以下の手順でFOXL2が卵巣発生初期にSf1発現を抑制していることを示した。1) 精巣体細胞由来であるTM3細胞にWt1-KTSを導入したところ、Sf1の発現は有意に上昇し、その上昇はFoxl2の共導入によって抑制された。2) Sf1の上流-229/-222bpにFOXL2の結合配列と類似した配列を認めた。この配列を含み既に未分化性腺で機能するとされる Sf1の近位プロモーター(-589/+85)を用いてreporter assayおよびin vitro ChIP assayを施行し、FOXL2が(-229/-222)部位に直接結合することで WT1-KTSによるSf1の転写活性を抑制することを明らかにした。3) Foxl2 ノックアウトマウスの胎児卵巣におけるSf1発現をRT-PCR法により定量的・経時的に解析し、性決定後の13.5 dpcおよび16.5 dpcにおいて Sf1の発現が野生型に比べ有意に上昇することを確認した。【結論】マウス卵巣発生初期においてFOXL2はWT1-KTSによるSf1の転写活性を抑制する。
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FASEB J
巻: 28 ページ: 2020-2028
10.1096/fj.13-246108
http://www.tmd.ac.jp/med/ped/home.html
