非ヘルペス性急性辺縁系脳炎の免疫病態解明と治療応用：自己抗原起源と抗体サブクラス

2012 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24591537
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(静岡・てんかん神経医療センター臨床研究部)
• 研究代表者: 高橋 幸利 独立行政法人国立病院機構(静岡・てんかん神経医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (70262764)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 自己免疫介在性脳炎 / グルタミン酸受容体 / 細胞傷害性T細胞 / 制御性T細胞 / IgGサブクラス

研究概要

①抗GluR抗体産生刺激となるGluR自己抗原の由来の解明：非ヘルペス性急性辺縁系脳炎（NHALE）急性期の抗NMDAR抗体産生の抗原刺激となるNMDAR抗原の起源を明らかにする目的で、成人NHALE16例、小児NHALE7例、成人卵巣奇形種合併脳炎8例、小児痙攣重積型脳炎8例、健康対照1例などの、急性期の患者血液からRNAを抽出し、QuantiGene Plex 2.0 Assay （Magnetic Assay）kit (Veritas)を用いてGRIN2D、GRIN2A、PGK1、GAPDH、TBP、GRID2、GRIN1、GRIN2B、HPRT1、GRIN2Cの発現量を検討した。脳炎症例等でGRIN1やGRIN2Bの発現が確認できた。今後データを増やしたのち解析を進める予定である。
②GluR断片化メカニズムの解明：抗GluR自己抗体ができるためには、GluRが細胞死などに伴って断片化することが想定される。髄液（NHALE45検体、疾病対照47検体）及び血清（NHALE43検体、対照18検体）のgranzyme BをELISAで測定した。発病から20病日以内の髄液granzyme B は疾病対照に比べ有意に高値で（p<0.0009）、髄液細胞数との間に正の相関があった（p<0.005）。髄液granzyme Bが疾病対照の平均+2SD以上の群ではそれ以下の群と比べて、抗NR2B-CT抗体、抗NR1-NT抗体、抗NR1-CT抗体が有意に高値であった。
③制御性T細胞（T reg）機能の検討：断片化したGluRを抗原としてなぜ自己抗体の抗GluR抗体ができるのか？を明らかにする。成人NHALE18例、小児NHALE15例、成人卵巣奇形種合併脳炎8例の患者血液からRNAを抽出し、Foxp3などの発現量測定を行った。今後データの増加を待って解析を進める予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成24年度の計画を達成するための方法論が確立でき、測定データも順調に増加している。GluR断片化メカニズムの解明では、細胞傷害性T細胞の役割を明らかにできている。

今後の研究の推進方策

①抗GluR抗体産生刺激となるGluR自己抗原の由来の解明：今後データを増やしたのち解析を進める予定である。②GluR断片化メカニズムの解明：細胞傷害性T細胞以外の因子について検討する。③制御性T細胞（T reg）機能の検討：今後データの増加を待って解析を進める予定である。④抗GluR抗体（抗GluR epsilon2（NR2B）、抗GluR zeta1（NR1）抗体）のIgGサブクラス別定量法の開発：抗NMDA型GluR抗体のIgGサブクラス別のELISA定量法を、Human IgG Subclass Screening Kit (フナコシ、#IM50)を用いて測定する系を現在NR2Bで開発中である。NR1についても可能にし、サブクラスプロファイルの違いを比較検討できるようにする。⑤抗GluR抗体（抗GluR epsilon2（NR2B）、抗GluR zeta1（NR1）抗体）のIgGサブクラス別に、内在化作用、補体依存性細胞傷害作用等を検討する。：上記④の開発を待って着手する。

次年度の研究費の使用計画

該当なし。

研究成果

• [雑誌論文] A whole-genome association study of major determinants for allopurinol-related Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Japanese patients, (2013)
  • 著者名/発表者名: Tohkin M, Kaniwa N, Saito Y, Sugiyama E, Kurose K, Nishikawa J, Hasegawa R, Aihara M, Matsunaga K, Abe M, Furuya H, Takahashi Y, Ikeda H, et al.,
  • 雑誌名: The Pharmacogenomics Journal, 巻: 13 ページ: 60-69
  • DOI: doi: 10.1038/tpj.2011.41.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Open study of pranlukast add-on therapy in intractable partial epilepsy, (2013)
  • 著者名/発表者名: Yukitoshi Takahashi, Katsumi Imai, Hitoshi Ikeda, Yuko Kubota, Etsuko Yamazaki, Fuminobu Susa,
  • 雑誌名: Brain & Development 巻: 35 ページ: 236-244
  • DOI: doi: 10.1016/j.braindev.2012.04.001.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristics of epilepsy and immunological markers in epileptic patients after influenza-associated encephalopathy, (2013)
  • 著者名/発表者名: Jun Mine, Yukitoshi Takahashi, Yuki Mogami, Hiroko Ikeda, Yuko Kubota, Katsumi Imai,
  • 雑誌名: Neurology Asia 巻: 18 ページ: 35-45
  • 査読あり
• [雑誌論文] Late delirious behavior with 2009 H1N1 Influenza; mild autoimmune-mediated encephalitis? (2013)
  • 著者名/発表者名: Jun-ichi Takanashi, Yukitoshi Takahashi, Atsushi Imamura, Kazuhiko Kodama, Akimitsu Watanabe, Koji Tominaga, Kazuhiro Muramatsu, A. James Barkovich
  • 雑誌名: Pediatrics 巻: ? ページ: ?
  • DOI: doi: 10.1542/peds.2010-3221.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Voltage-gated potassium channel complex antibodies in Creutzfeldt-Jakob disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Koji Fujita, Tatsuhiko Yuasa, Yukitoshi Takahashi, Keiko Tanaka, Wataru Sako, Hidetaka Koizumi, Yasuhi Iwasaki, Mari Yoshida, Yuishin Izumi, Ryuji Kaji
  • 雑誌名: Journal of Neurology, 巻: ? ページ: ?
  • DOI: DOI 10.1007/s00415-012-6554-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cerebellar symptoms in a case of acute limbic encephalitis associated with autoantibodies to glutamate receptors epsilon 2 and delta 2. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ryuta Kinno, Takahiro Yamazaki, Masahiro Yamamoto, Yukitoshi Takahashi, Toshiya Fukui, Eriko Kinugasa,
  • 雑誌名: Clinical Neurology and Neurosurgery 巻: 115 ページ: 481-483
  • DOI: doi: 10.1016/j.clineuro.2012.06.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunomodulatory therapy versus surgery for Rasmussen syndrome in early childhood (2013)
  • 著者名/発表者名: Yukitoshi Takahashi, Etsuko Yamasaki, Jun Mine, Yuko Kubota, Katsumi Imai, Yuki Mogami, Koichi Baba, Kazumi Matsuda, et al.,
  • 雑誌名: Brain & Development 巻: ? ページ: ?
  • DOI: doi: 10.1016/j.braindev.2013.01.010.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-Glutamate Receptor ε2 antibodies in psychiatric patients with anti-thyroid autoantibodies --- a prevalence study in Japan (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuhei Chiba, Omi Katsuse, Yukitoshi Takahashi, Makoto Yoneda, Misako Kunii, Atsushi Ihata, Atsuhisa Ueda, Mitsuhiro Takeno, Takashi Togo, Yoshio Hirayasu,
  • 雑誌名: Neuroscience letters 巻: ? ページ: ?
  • DOI: doi:pii: S0304-3940(12)01442-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of CYP2C19 polymorphism and concomitant antiepileptic drugs on serum clobazam and N-desmethyl-clobazam concentrations in patients with epilepsy (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Yamamoto, Yukitoshi Takahashi, Katsumi Imai, Kou Miyakawa, Shigeko Nishimura, Risa Kasai, Hiroko Ikeda, Rumiko Takayama, Yukiko Mogami, Tokito Yamaguchi, et al.,
  • 雑誌名: Therapeutic Drug Monitoring 巻: ? ページ: ?
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of acute cerebellar ataxia and human papilloma virus vaccination: a case report" in its current form for publication (2013)
  • 著者名/発表者名: Chihiro Yonee, Mitsuo Toyoshima, Yoshihiro Maegaki, Shou Hashiguchi, Yuichi Kodama, Yukitoshi Takahashi, Susumu Kusunoki, Yoshifumi Kawano,
  • 雑誌名: Neuropediatrics 巻: ? ページ: ?
  • 査読あり
• [雑誌論文] A mild form of adult-onset opsoclonus-myoclonus syndrome associated with anti-glutamate receptor antibodies (2013)
  • 著者名/発表者名: Taiki Kambe, Yukitoshi Takahashi, Yoshiaki Furukawa
  • 雑誌名: JAMA Neurology 巻: ? ページ: ?
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk factors for hyperammonemia in pediatric epilepsy patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Yamamoto, Yukitoshi Takahashi, Katsumi Imai, Nobuyuki Mishima, Rei Yazawa, Kazuyuki Inoue, Kunihiko Itoh, Yoshiyuki Kagawa, and Yushi Inoue
  • 雑誌名: Epilepsia 巻: ? ページ: ?
  • DOI: doi: 10.1111/epi.12125
  • 査読あり
• [雑誌論文] A discrepancy between the clinical course and magnetic resonance imaging in a case of non-herpetic acute limbic encephalitis (2013)
  • 著者名/発表者名: Naoto KOHNO, Yuko KAWAKAMI, Chizuko HAMADA, Genya TOYODA, Hirokazu BOKURA, Shuhei YAMAGUCHI, Yukitoshi TAKAHASHI
  • 雑誌名: Neurology International 巻: ? ページ: ?
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subacute cerebellar ataxia and atrophy developed in a young woman with systemic lupus erythematosus whose cerebrospinal fluid was positive for antineuronal cell antibody. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Y, Okamoto A, Shoda H, Takahashi Y, Fujio K, Kawahata K, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Lupus 巻: 21 ページ: 324-328
  • DOI: doi: 10.1177/0961203311418270.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-N-methyl d-aspartate-type glutamate receptor antibody-positive limbic encephalitis in a patient with multiple sclerosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Uzawa A, Mori M, Takahashi Y, Ogawa Y, Uchiyama T, Kuwabara S
  • 雑誌名: Clin Neurol Neurosurg 巻: 114 ページ: 402-404
  • DOI: doi: 10.1016/j.clineuro.2011.10.047.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Focal encephalopathy with recurrent episodes of epileptic status and cluster mimicking hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Rie Miyata, Naoyuki Tanuma, Masaharu Hayashi, Yukitoshi Takahashi
  • 雑誌名: Brain & Development 巻: 34 ページ: 360-363
  • DOI: doi: 10.1016/j.braindev.2011.06.011.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of anti-glutamate receptor ε2 and anti-N-methyl-D-aspartate receptor antibodies in a patient with sporadic Creutzfeldt–Jakob disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Koji Fujita, Tatsuhiko Yuasa, Yukitoshi Takahashi, Keiko Tanaka, Shuji Hashiguchi, Katsuhito Adachi, Yuishin Izumi, Ryuji Kaji
  • 雑誌名: J Neurol 巻: 259 ページ: 985-988
  • DOI: doi: 10.1007/s00415-011-6291-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cutaneous adverse drug reaction in patients with epilepsy after acute encephalitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Mogami, Yukitoshi Takahashi, Rumiko Takayama, Hideyuki Ohtani, Hiroko Ikeda, Katsumi Imai, Hideo Shigematu, Yushi Inoue,
  • 雑誌名: Brain & Development 巻: 34 ページ: 496-503
  • DOI: doi: 10.1016/j.braindev.2011.09.003.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of stiripentol in a mouse model of severe myoclonic epilepsy in infancy (2012)
  • 著者名/発表者名: Dezhi Cao, Hideyuki Ohtani, Ikuo Ogiwara, Sanae Ohtani, Yukitoshi Takahashi, Kazuhiro Yamakawa, Yushi Inoue
  • 雑誌名: Epilepsia 巻: 53 ページ: 1140-1145
  • DOI: doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03497.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Self-induced seizures presumably by peri-orbital somatosensory self-stimulation: a report of two cases (2012)
  • 著者名/発表者名: Rumiko Takayama, Yukitoshi Takahashi, Yukiko Mogami, Mariko Ikegami, Souichi Mukaida, Hiroko Ikeda, Katsumi Imai, Hideo Shigematsu, Yasuhiro Suzuki, Yushi Inoue,
  • 雑誌名: Brain & Development 巻: 34 ページ: 685-690
  • DOI: doi: 10.1016/j.braindev.2011.11.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk factors for hyperammonemia associated with valproic acid therapy in adult epilepsy patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Yamamoto, Yukitoshi Takahashi, Eri Suzuki, Nobuyuki Mishima, Kazuyuki Inoue, Kunihiko Itoh, Yoshiyuki Kagawa, Yushi Inoue,
  • 雑誌名: Epilepsy Research 巻: 101 ページ: 202-209
  • DOI: doi: 10.1016/j.eplepsyres.2012.04.001.
  • 査読あり
• [雑誌論文] An immunologic case study of acute encephalitis with refractory, repetitive partial seizures (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Wakamoto, Yukitoshi Takahashi, Tomohiro Ebihara, Kentaro Okamoto, Masatoshi Hayashi, Takashi Ichiyama, Eiichi Ishii
  • 雑誌名: Brain & Development 巻: 34 ページ: 763-767
  • DOI: doi: 10.1016/j.braindev.2011.12.007.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antibodies to N-methyl-D-aspartate glutamate receptors in Creutzfeldt-Jakob disease patients, (2012)
  • 著者名/発表者名: Koji Fujita, Tatsuhiko Yuasa, Yukitoshi Takahashi, Keiko Tanaka, Wataru Sako, Hidetaka Koizumi, Yasuhi Iwasaki, Mari Yoshida, Yuishin Izumi, Ryuji Kaji,
  • 雑誌名: J Neuroimmunology 巻: 251 ページ: 90-93
  • DOI: doi: 10.1016/j.jneuroim.2012.06.010.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Steroid-responsive focal epilepsy with focal dystonia accompanied by glutamate receptor delta2 antibody, (2012)
  • 著者名/発表者名: Hideyuki Matsumoto, Shingo Okabe, Minako Hirakawa-Yamada, Yukitoshi Takahashi, Noboru Satoh, Yukifusa Igeta, Hideji Hashida
  • 雑誌名: J Neuroimmunol. 巻: 249 ページ: 101-104
  • DOI: doi: 10.1016/j.jneuroim.2012.04.009.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and radiological features of Japanese patients with severe phenotype with CASK mutations (2012)
  • 著者名/発表者名: Jun-ichi Takanashi, Nobuhiko Okamoto, Yuto Yamamoto, Shin Hayashi, Hiroshi Arai, Yukitoshi Takahashi, Koichi Maruyama, et al.,
  • 雑誌名: Am J Med Genetics 巻: 158A ページ: 3112-3118
  • DOI: doi: 10.1002/ajmg.a.35640.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-glutamate receptor δ2 antibody-positive migrating focal encephalitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Takuya Fukuoka, Hidetaka Takeda, Yasuko Ohe, Ichiro Deguchi, Yukitoshi Takahashi, Norio Tanahashi
  • 雑誌名: Clinical Neurology and Neurosurgery 巻: 114 ページ: 1351-1354
  • DOI: doi: 10.1016/j.clineuro.2012.03.026.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toxic epidermal necrolysis in a 4-year-old boy successfully treated with plasma exchange in combination with methylprednisolone and i.v. immunoglobulin. (2012)
  • 著者名/発表者名: Aihara Y, Oyama Y, Ichikawa K, Takeshita S, Takahashi Y, Kambara T, Aihara M.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 39 ページ: 951-952
  • DOI: doi: 10.1111/j.1346-8138.2012.01534.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-glutamate receptor δ2 antibody-positive migrating focal encephalitis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukuoka T, Takeda H, Ohe Y, Deguchi I, Takahashi Y, Tanahashi N.
  • 雑誌名: Clin Neurol Neurosurg. 巻: 114 ページ: 1351-1354
  • DOI: doi: 10.1016/j.clineuro.2012.03.026.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysfunction of blood-brain barrier in epileptic patients after acute encephalitis, (2012)
  • 著者名/発表者名: Meilia M. Suriadi, Yukitoshi Takahashi, Shigeko Nishimura, Hisano Tsunogae, Yushi Inoue1,
  • 雑誌名: Epileptologia 巻: 20 ページ: 51-61
  • 査読あり
• [学会発表] Antibodies to GluR in epileptic encephalopathy including Rasmussen syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Yukitoshi Takahashi, Tetsuhiro Fukuyama
  • 学会等名: 第46回日本てんかん学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20121011-20121012
  • 招待講演
• [学会発表] 抗NMDAR脳炎の病態解明：抗体のシナプスNMDARによるCREBリン酸化への作用の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋幸利、西村成子、高尾恵美子、笠井理沙、高久保瞳、福山哲広、井上有史
  • 学会等名: 第24回日本神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 軽井沢
  • 年月日: 20120920-20120921
• [学会発表] Autoantibodies in epilepsy and limbic encephalitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y.
  • 学会等名: 11th Asian and Oceanian Child Neurology Congress
  • 発表場所: Brisbane
  • 年月日: 20120527-20120601
  • 招待講演
• [学会発表] 教育講演：自己免疫性介在性脳炎・脳症の診断・治療スキーム (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋幸利
  • 学会等名: 53回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120523-20120524
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム「自己免疫性脳炎の診断と治療」-グルタミン酸受容体抗体の意義 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋幸利
  • 学会等名: 第54回日本小児神経学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120517-20120519
  • 招待講演
• [学会発表] 脳炎・脳症後のてんかんの特徴と自己抗体について
  • 著者名/発表者名: 高橋幸利
  • 学会等名: 第29回奈良小児てんかん研究会
  • 発表場所: 橿原
  • 招待講演
• [図書] プライマリ・ケアのための新規抗てんかん薬マスターブック (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋幸利
  • 総ページ数: 101
  • 出版者: 診断と治療社
• [備考] 「急性辺縁系脳炎等の自己免疫介在性脳炎・脳症」の診断スキーム -20130317-
  • URL: http://www.shizuokamind.org/wp-content/uploads/2012/03/scheme20130317.pdf
• [産業財産権] 免疫介在性てんかんの診断マーカーとしてのPDCD1遺伝子情報 (2012)
  • 発明者名: 高橋幸利
  • 権利者名: 高橋幸利
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2012-159349
  • 出願年月日: 2012-04-07