研究課題
難治性白血病に対する同種造血幹細胞移植では、残存する白血病細胞が移植片対白血病(GVL)効果により免疫学的に排除されることで治療効果が発揮されるが、しばしば移植片対宿主病を併発して時に致死的である。そこで本研究では、GVL効果において中心的な役割を担う細胞傷害因子であるTRAILに焦点を当てて、安全にかつ有効にGVL効果を誘導するための手掛かりを探ることを目的として研究を進めてきた。さらに PerforinのGVT効果への関与が動物実験系で明らかにされているにもかかわらず、白血病細胞のPerforin感受性とGVL効果との関連性についての知見は皆無に等しい。そこで本研究では、白血病細胞のPerforin感受性において抑制的に機能するPI-9にも焦点を当てて研究を進めた。この目的のために、3年目の本年度は1.白血病細胞のTRAIL感受性の同種造血幹細胞移植の治療成績に関する前向き臨床研究、2.急性リンパ性白血病幹細胞モデルを用いたTRAIL感受性における骨髄低酸素環境の意義の基礎的研究、3.白血病細胞におけるPI-9の発現レベルの3点に関して解析を進めた。その結果、臨床検体における解析については、TRAIL受容体発現レベルの解析が前向き研究として実施された再発症例および新規症例が蓄積された。今後は、これら症例における治療成績の集計を待ってTRAIL受容体発現との関連性を解析する。白血病幹細胞の検討では、骨髄低酸素環境において急性リンパ性白血病の白血病幹細胞の抗がん剤に対する抵抗性が増す一方で、細胞傷害因子TRAILに対する受容体発現と感受性は維持されることを見いだした。さらに、白血病細胞におけるPI-9遺伝子が脱メチル化剤によって誘導され、実際にPI9遺伝子のプロモーター領域にあるCpG islandのメチル化状態とPI9遺伝子の発現レベルが強く相関していたことから、白血病細胞におけるPI9遺伝子の発現が主としてメチルによって制御されていることを明らかにした。
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Cytotherapy
巻: 16 ページ: 1257-1269
10.1016/j.jcyt.2014.05.022.
http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical/pediatr/76thjb.html
