ネフローゼ症候群発症の分子基盤の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24591569
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 三浦 健一郎 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (70408483)
• 研究分担者: 関根 孝司 東邦大学, 医学部, 教授 (50255402) ; 五十嵐 隆 独立行政法人国立成育医療研究センター, その他部局等, その他 (70151256)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: ネフローゼ症候群 / 腎臓疾患 / 遺伝学

研究実績の概要

巣状分節性糸球体硬化症（focal segmental glomerulosclerosis; FSGS）を含む特発性ネフローゼ症候群の発症機序は未だ不明な点が多いが，近年腎糸球体上皮細胞（ポドサイト）の細胞骨格蛋白の関与が指摘されている。Nonmuscle myosin heavy chain-IIA (NMMHC-IIA)をコードする遺伝子MYH9の異常はEpstein症候群の原因であり，腎臓では二次性FSGSを引き起こす。本研究では，まず腎臓におけるNMMHC-IIAの局在を検討した。正常ラット糸球体およびヒト糸球体において、NMMHC-IIAの蛍光抗体法による免疫染色を行い、これがポドサイトに局在し、さらに免疫電顕の手法を用いて、NMMHC-IIAがポドサイトの一次突起に局在することを明らかにした。糸球体におけるNMMHC-IIAの発現はMYH9変異を有するEpstein症候群患者で著明に低下していた。高度蛋白尿をともなう慢性糸球体腎炎やネフローゼ症候群患者で検討したところ、特発性ネフローゼ症候群，特に一次性FSGSの患者の腎糸球体においてNMMHC-IIAの発現が特異的に低下していた。しかも、FSGSや他の慢性糸球体腎炎において他のポドサイト関連蛋白の明らかな発現変化はみられなかった。これらの結果から、NMMHC-IIAがポドサイトの細胞骨格・形態維持に重要な役割を果たしており，特発性ネフローゼ症候群の発症と強く関連していることを示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Rituximab for childhood-onset, complicated, frequently relapsing nephrotic syndrome steroid-dependent nephrotic syndrome: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial (2014)
  • 著者名/発表者名: Iijima K, Sako M, Nozu K, Mori R, Tuchida N, Kamei K, Miura K, Aya K, Nakanishi K, Ohtomo Y, Takahashi S, Tanaka R, Kaito H, Nakamura H, Ishikura K, Ito S, Ohashi Y.
  • 雑誌名: Lancet 巻: 384 ページ: 1273-1281
  • DOI: 10.1016/S0140-6736(14)60541-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased glomerular filtration as the primary factor of elevated circulating suPAR levels in focal segmental glomerulosclerosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Harita Y, Ishizuka K, Tanego A, Sugawara N, Chikamoto H, Akioka Y, Tsurumi H, Miura K, Gotoh Y, Tsujita M, Yamamoto T, Horike K, Takeda A, Oka A, Igarashi T, Hattori M.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol 巻: 29 ページ: 1553-1560
  • DOI: 10.1007/s00467-014-2808-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] EPLIN modulates PDGF-mediated adhesion and motility of mesangial cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsurumi H, Harita Y, Kurihara H, Kosako H, Hayashi K, Matsunaga A, Kajiho Y, Kanda S, Miura K, Sekine T, Oka A, Ishizuka K, Horita S, Hattori M, Hattori S, Igarashi T
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 86 ページ: 548-557
  • DOI: 10.1038/ki.2014.85
  • 査読あり
• [雑誌論文] LMX1B mutation with residual transcriptional activity as a cause of isolated glomerulopathy (2014)
  • 著者名/発表者名: Isojima T, Harita Y, Furuyama M, Sugawara N, Ishizuka K, Horita S, Kajiho Y, Miura K, Igarashi T, Hattori M, Kitanaka S
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 巻: 29 ページ: 81-88
  • DOI: 10.1093/ndt/gft359
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japanese Dent disease has a wider clinical spectrum than Dent disease in Europe/USA: genetic and clinical studies of 86 unrelated patients with low-molecular-weight proteinuria (2014)
  • 著者名/発表者名: Sekine T, Komoda F, Miura K, Takita J, Shimadzu M, Matsuyama T, Ashida A, Igarashi T
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 巻: 29 ページ: 376-384
  • DOI: 10.1093/ndt/gft394
  • 査読あり
• [学会発表] Intermediate phenotypes of Dent-2 disease and Lowe syndrome in patients with OCRL mutations (2014)
  • 著者名/発表者名: Miura K, Sekine T, Harita Y, Tsurumi H, Takahashi K, Takita J, Harita Y, Tajima A, Ishihara M, Hisano M, Hisano M, Nakakura H, Ashida A, Igarashi T
  • 学会等名: American Society of Nephrology, Kidney Week 2014
  • 発表場所: フィラデルフィア（米国）
  • 年月日: 2014-11-13
• [学会発表] 原発性尿細管性アシドーシスの全国疫学調査 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三浦健一郎，五十嵐隆，森貞直哉，飯島一誠
  • 学会等名: 第57回日本腎臓学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-07-06
• [学会発表] 軽症Lowe症候群が疑われた2家系における遺伝子解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三浦健一郎、張田豊、鶴見晴子、吉田賢弘、貴田岡節子、関根孝司
  • 学会等名: 第49回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 発表場所: 秋田
  • 年月日: 2014-06-07