スフィンゴ脂質代謝異常による流産のメカニズムの解明と治療薬の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24591600
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 水岸 貴代美 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (70518448)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 胎児医学 / スフィンゴ脂質

研究実績の概要

同種移植片である胎児が母体内で拒絶されず、平和的に共存するメカニズムは何か？流産が起こるメカニズムは何か？スフィンゴ脂質代謝に異常があり、習慣性流産様の症状を呈するマウスを用いて、この謎に迫る。
1. スフィンゴ脂質代謝経路の遮断によって引き起こされる流産のメカニズム - 流産を引き起こす原因となる分子、特にケモカインやサイトカインに着目し、スフィンゴシンキナーゼ遺伝子改変マウスの解析を行った。その結果、胎児を取り囲む脱落膜組織において、CXCL1、CXCL2などの好中球遊走因子の発現が著明に増加していた。その部位に一致して、好中球が異常に浸潤し、脱落膜組織障害が起こり、ほぼ全ての胎児の早期死亡につながることが明らかになった。
2. 流産の治療薬の開発 - 妊娠中のスフィンゴシンキナーゼ遺伝子改変マウスでは、野生型に比べて、末梢血中の好中球数が有意に増加していた。さらに、このマウスの骨髄では、顆粒球系の細胞が多くみられた。これらの結果から、好中球遊走因子の阻害剤を妊娠マウスに投与したところ、脱落膜領域の組織障害は軽減し、胎児死亡率の改善がみられた。したがって、この好中球遊走因子は流産の治療の標的となる可能性が示唆された。
3. ヒトの生殖器系におけるスフィンゴ脂質代謝の意義 - 自然流産または人工妊娠中絶により得られた、ヒトの脱落膜組織から脱落膜細胞を単離・培養した後、スフィンゴシンキナーゼの阻害剤を投与した。脱落膜細胞の培養上清を解析したところ、マウスと同様に、CXCL1、IL-8などの好中球遊走因子の分泌が著明に増加していた。以上の結果より、スフィンゴ脂質代謝はヒトの妊娠の維持にも深く関与していることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Risk factors for late-onset neutropenia after rituximab treatment of B-cell lymphoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Arai Y, Yamashita K, Mizugishi K, Nishikori M, Hishizawa M, Kondo T, Kitano T, Kawabata H, Kadowaki N, Takaori-Kondo A
  • 雑誌名: Hematology 巻: 20 ページ: 196-202
  • DOI: 10.1179/1607845414Y.0000000188
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phagocytosis by human monocytes is required for the secretion of presepsin. (2015)
  • 著者名/発表者名: Arai Y, Mizugishi K, Nonomura K, Naitoh K, Takaori-Kondo A, Yamashita K
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 21 ページ: 564-569
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2015.04.011
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Plasmacytoid Dendritic Cell Activation and IFN-α Production Are Prominent Features of Murine Autoimmune Pancreatitis and Human IgG4-Related Autoimmune Pancreatitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Arai Y, Yamashita K, Kuriyama K, Shiokawa M, Kodama Y, Sakurai T, Mizugishi K, Uchida K, Kadowaki N, Takaori-Kondo A, Kudo M, Okazaki K, Strober W, Chiba T, Watanabe T
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 195 ページ: 3033-3044
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1500971
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり