新規認知症モデルマウスの創出と認知症治療薬の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24591738
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 細川 雅人 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 主席研究員 (00435116)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 認知症 / TDP-43 / tau / 疾患モデルマウス / タンパク質異常凝集 / グラニュリン

研究実績の概要

認知症疾患の根本的治療法開発の基盤となる新規認知症モデルマウスを作製し、病理形成機序を明らかにすることを目的とした。グラニュリン(granulin: GRN)遺伝子変異は、タウ陰性・TDP-43陽性封入体蓄積を伴う家族性前頭側頭葉変性症において同定されたが、その後、様々なタウオパチーに関与している可能性が報告された。プログラニュリンの減少がタウに対してどのような影響を及ぼすかをP301Lタウ/GRN+/-マウスを作製して検討した。13、19ヶ月齢の脳を摘出し、イムノブロッティング及び免疫組織化学染色をおこなった。イムノブロッティングでは13ヶ月齢のP301Lタウ/GRN+/-マウスにおいて、P301Lタウマウスに比べ、トリス可溶性画分中のリン酸化タウ量が増加していた。また19ヶ月齢では、P301Lタウ/GRN+/-マウスにおいて界面活性剤不溶性画分中のリン酸化タウ量が増加していた。このリン酸化の亢進は、抗リン酸化基質抗体を用いたイムノブロッティングにより、cycline dependent kinasesの活性化によるものであると推察された。GRN遺伝子変異はタウオパチーの危険因子となる可能性が示唆された。本研究はJournal of Neuropathology and Experimental Neurology, 74(2): 158-165 (2015)に掲載された。
また、これまでのTDP-43トランスジェニック(Tg)マウスに見られた出生後の障害を回避するために、ドキシサイクリンによるタンパク発現誘導型のTDP-43 Tgを作製し、後天的にTDP-43を脳内へ過剰発現させることに成功した。同様の方法でα-シヌクレインTgの作製もおこなった。両系統とも前脳特異的にタンパク発現することは確認できたが、現時点ではまだ凝集体形成などのヒト病理を再現できていない。

研究成果

• [雑誌論文] Progranulin reduction is associated with increased tau phosphorylation in P301L tau transgenic mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Arai T, Masuda-Suzukake M, Kondo H, Matsuwaki T, Nishihara M, Hasegawa M, Akiyama H
  • 雑誌名: Journal of Neuropathology and Experimental Neurology 巻: 74 ページ: 158-165
  • DOI: doi: 10.1097/NEN.0000000000000158.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Moderate maternal food restriction in mice impairs physical growth, behaviors, and neurodevelopment of offspring (2015)
  • 著者名/発表者名: Akitake Y, Katsuragi S, Hosokawa M, Mishima K, Ikeda T, Miyazato M, Hosoda H
  • 雑誌名: Neutrition Research 巻: 35 ページ: 76-87
  • DOI: doi: 10.1016/j.nutres.2014.10.014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] An autopsied case of corticobasal degeneration showing severe cerebral atrophy over a protracted disease course of 16 years (2014)
  • 著者名/発表者名: Kondo D, Hino H, Shibuya K, Fujisawa K, Kosaka K, Hirayasu Y, Yamamoto R, Kasanuki K, Minegishi M, Sato K, Hosokawa M, Arai T, Arai H, Iseki E
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: Epub ahead of print ページ: PMID:25516199
  • DOI: doi: 10.1111/neup.12188.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathological alpha-synuclein propagates through neural networks (2014)
  • 著者名/発表者名: Masuda-Suzukake M, Nonaka T, Hosokawa M, Kubo M, Shimozawa A, Akiyama H, Hasegawa M
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communication 巻: 2 ページ: 88
  • DOI: doi: 10.1186/PREACCEPT-1296467154135944.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tau accumulation in the nucleus accumbens in tangle-predominant dementia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawakami I, Hasegawa M, Arai T, Ikeda K, Oshima K, Niizato K, Aoki N, Omi K, Higashi S, Hosokawa M, Hirayasu Y, Akiyama H
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communication 巻: 2 ページ: 40
  • DOI: doi: 10.1186/2051-5960-2-40.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct pathways leading to TDP-43-induced cellular dysfunctions. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita M, Nonaka T, Hirai S, Miwa A, Okado H, Arai T, Hosokawa M, Akiyama H, Hasegawa M
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 23 ページ: 4345-4356
  • DOI: doi: 10.1093/hmg/ddu152.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis from Guillain-Barré syndrome by quantitative determination of TDP-43 in cerebrospinal fluid (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Arai T, Yamashita M, Tsuji H, Nonaka T, Masuda-Suzukake M, Tamaoka A, Hasegawa M, Akiyama H
  • 雑誌名: International Journal of Neuroscience 巻: 124 ページ: 344-349
  • DOI: doi: 10.3109/00207454.2013.848440.
  • 査読あり
• [学会発表] プログラニュリンの減少はタウのリン酸化を亢進させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 細川雅人、新井哲明、増田－鈴掛雅美、近藤ひろみ、松脇貴志、西原真杉、長谷川成人、秋山治彦
  • 学会等名: 第33回 日本認知症学会
  • 発表場所: 横浜 パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-30 – 2014-11-30
• [学会発表] Does frontotemporal dementia associated with chorea suggest the diagnosis of frontotemporal lobar degeneration with fused in sarcoma positive inclusions of the basophilic inclusion body disease subtype? (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawakami I, Kobayashi Z, Arai T, Yokota O, Niizato K, Oshima K, Hosokawa M, Akiyama H
  • 学会等名: The 11th International Conference on Alzheimer's & Parkinson's Diseases
  • 発表場所: Vancouver, B.C. Canada
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-25
• [学会発表] 妊婦の摂取栄養が子供の脳と精神に及ぼす影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 秋武義治、桂木真司、細川雅人、池田智明、細田洋司
  • 学会等名: 第3回 日本DOHaD研究会学術集会
  • 発表場所: 東京 国立成育医療研究センター
  • 年月日: 2014-07-25 – 2014-07-25
• [学会発表] Analysis of Tau phosphorylation in Tauopathy using Phos-tag SDS-PAGE (2014)
  • 著者名/発表者名: 木村妙子、細川智永、堤弘次、初田裕幸、鈴掛－増田雅美、細川雅人、福島寛美、石黒幸一、秋山治彦、村山繁雄、長谷川成人、久永眞市
  • 学会等名: 第55回 日本神経病理学会
  • 発表場所: 東京 学術総合センター
  • 年月日: 2014-06-07 – 2014-06-07
• [学会発表] タウトランスジェニックマウスにおいてプログラニュリンの減少はタウのリン酸化に影響を与える (2014)
  • 著者名/発表者名: 細川雅人、新井哲明、増田－鈴掛雅美、近藤ひろみ、松脇貴志、西原真杉、長谷川成人、秋山治彦
  • 学会等名: 第61回 日本実験動物学会
  • 発表場所: 札幌 札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2014-05-15 – 2014-05-15
• [備考] 公益財団法人東京都医学総合研究所 認知症・高次脳機能研究分野 認知症プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/dementia/