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2012 年度 実施状況報告書

マクロベジクラー脂肪肝グラフトの脆弱性の原因究明とその対応策

研究課題

研究課題/領域番号 24591868
研究種目

基盤研究(C)

研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

工藤 篤  東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (20376734)

研究分担者 田中 真二  東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (30253420)
研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2015-03-31
キーワード肝動脈 / 肝移植 / 脂肪肝 / 類洞 / 解毒機構
研究概要

冷保存虚血再灌流障害におけるMacrovesicular 脂肪肝グラフトにおける生体内異物解毒機
構は未知であり、本研究の目的はMacrovesicular 脂肪肝の虚血再還流障害に対する脆弱性の病態生理を明らかにし、その対策を確立することである。研究の第一段階は、sinusoidal perfusion rate とfunctional sinusoidal density といった古典的方法に代わるあたらしい微小循環評価方法の確立を行うことであるが、Floenizer2Dという流体力学解析ソフトを応用することで、High speed videomicroscopyを用いた全赤血球のスピードがわかるようになった。類洞内の赤血球のスピードは5~150m/secであり、肝動脈クランプで0~75m/sec, 肝動脈クランプ解除で0~300m/secとなることが分かった。肝動脈クランプ前後で類洞血流は4倍に増加する現象が世界で初めて確認された。門脈クランプでは0~25m/secとなるに過ぎないため、門脈血流がどのように関与しているのかを調査中である。肝動脈が類洞に流入する血流パターンは4通りであり、すなわち、グリソン内細胆管周囲の栄養血管、最終門脈枝、限界版、類洞に直接流入である。虚血再還流障害に伴う血流再開のheterogenityは報告されてきたが、それが何故起こるのかは明らかではなかった。本研究はこのHeterogenityの病態生理解明に光明を見いだしたと考える。今後、同手法を用いてMacrovesicular steatosis に伴う微小循環を解析し、続いてそれが虚血再還流によってどう変化するかを観察する。微小循環の評価をもとにそれらの変化がMrp2 機能にどのような影響を与えるかを定量的に解析する。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

類洞の血流評価の技術革新により、このレベルに想定されていた時間が大幅に短縮された。Macrovesicular 脂肪肝におけるMrp2の機能障害についても同時に行っており、予備実験で予想通りの結果を得ている。
ただし、肝動脈血流と再疎通類洞の関係が新しく発見されたため、肝動脈血流がMacrovesicular脂肪肝でどのように変化しているのか、病理とIntravital videomicroscopyの挟み撃ちで確認して行く作業が必要となった。肝動脈クランプ時間と再還流類洞の関係、さらに肝機能との関係を詳細に調査するなど、考えれば予想より早く進展しているとは言えない。

今後の研究の推進方策

1.正常肝臓において肝動脈クランプ時間と再疎通類洞、あるいは再還流類洞のheterogenityの関係を明らかにする。肝動脈クランプに伴うMrp2機能の関係を明らかにする。heterogenityな再還流類洞の病理組織所見、あるいは電子顕微鏡による評価とIntravital videomicroscopyによる各類洞の血流評価定量化を行う。血液検体についてはAST, ALT, total bilirubin, lactate の測定を行う。 胆汁については単位時間毎の胆汁流量の測定と成分分析を行う。分析する項目は血液献体の項目に加えて Bile salts, glutathione (GSSG, GSH),phospholipids とする。
2.脂肪肝において肝動脈クランプ時間と再疎通類洞、あるいは再還流類洞のheterogenityの関係を明らかにする。肝動脈クランプに伴うMrp2機能の関係を明らかにする。heterogenityな再還流類洞の病理組織所見、あるいは電子顕微鏡による評価とIntravital videomicroscopyによる各類洞の血流評価定量化を行う。血液検体についてはAST, ALT, total bilirubin, lactate の測定を行う。 胆汁については単位時間毎の胆汁流量の測定と成分分析を行う。分析する項目は血液献体の項目に加えて Bile salts, glutathione (GSSG, GSH),phospholipids とする。

次年度の研究費の使用計画

実験設備はすべて整っているので、新たに50万円を超える実験器具を購入する必要はない。消耗品、人件費、旅費、印刷費などに利用する

  • 研究成果

    (18件)

すべて 2013 2012 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (11件) (うち招待講演 1件) 図書 (3件)

  • [雑誌論文] Morphological and microarray analyses of human hepatocytes from xenogeneic host livers.2013

    • 著者名/発表者名
      Tateno C, Miya F, Wake K, Kataoka M, Ishida Y, Yamasaki C, Yanagi A, Kakuni M, Wisse E, Verheyen F, Inoue K, Sato K, Kudo A, Arii S, Itamoto T, Asahara T, Tsunoda T, Yoshizato K.
    • 雑誌名

      Lab Invest

      巻: 93(1) ページ: 54-71

    • DOI

      doi: 10.1038/labinvest.2012.158.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Importance of Clinical Information in Patients with Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumor.2012

    • 著者名/発表者名
      Kudo A, Akashi T, Kumagai J, Ban D, Inokuchi M, Kojima K, Kawano T, Tanaka S, Arii S.
    • 雑誌名

      Hepato-gastroenterology.

      巻: 59(120) ページ: 2450-3

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Prognoses of GEP-NETS with undetermined malignant potentials of their primary sites.2012

    • 著者名/発表者名
      Kudo A, Ban D, Akashi T, Kumagai J, Aihara A, Inokuchi M, Kojima K, Kawano T, Tanaka S, Arii S.
    • 雑誌名

      Hepato-gastroenterology.

      巻: 59(118) ページ: 1682-86

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Decreased Mrp2 transport in severe macrovesicular fatty liver grafts.2012

    • 著者名/発表者名
      Kudo A, Ban D, Aihara A, Irie T, Ochiai T, Nakamura N, Tanaka S, Arii S.
    • 雑誌名

      J Surg Res.

      巻: 178(2) ページ: 915-921

    • DOI

      doi: 10.1016/j.jss.2012.04.057.

    • 査読あり
  • [学会発表] 背景肝における代謝関連遺伝子と肝細胞発癌2012

    • 著者名/発表者名
      工藤 篤 茂櫛薫 田中真二
    • 学会等名
      第39回肝臓学会東部会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20121207-20121207
  • [学会発表] 残肝再発に関与する新たな分子マーカー[OAT2]2012

    • 著者名/発表者名
      工藤 篤 田中真二 他
    • 学会等名
      日本肝癌研究会
    • 発表場所
      金沢
    • 年月日
      20120720-20120721
  • [学会発表] 膵神経内分泌腫瘍における臨床情報の重要性2012

    • 著者名/発表者名
      工藤 篤 田中真二 他
    • 学会等名
      第43回日本膵臓学会大会
    • 発表場所
      山形
    • 年月日
      20120628-20120629
  • [学会発表] 低肝機能かつ進行肝細胞癌に対する治療戦略2012

    • 著者名/発表者名
      工藤 篤 田中真二 他
    • 学会等名
      第24回日本肝胆膵外科学会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      20120530-20120601
  • [学会発表] ハイビジョン動画解析で見えてきた肝類洞微小循環の生理学

    • 著者名/発表者名
      工藤 篤
    • 学会等名
      日本腹部造影エコー・ドプラ診断研究会
    • 発表場所
      大阪
    • 招待講演
  • [学会発表] 前区域切除の術前シミュレーションの現状と 術中ソナゾイドを用いた ナビゲーションサージャリーの展望

    • 著者名/発表者名
      工藤 篤 田中真二 他
    • 学会等名
      第112回日本外科学会総会
    • 発表場所
      幕張
  • [学会発表] 低肝機能、高度進行肝細胞癌に対する手術適応拡大の試み

    • 著者名/発表者名
      工藤 篤 田中真二 他
    • 学会等名
      第48回日本肝臓学会総会
    • 発表場所
      石川
  • [学会発表] 低肝機能で進行肝細胞癌に対する積極的切除のための新基準の設立

    • 著者名/発表者名
      工藤 篤 田中真二 他
    • 学会等名
      第67回日本消化器外科学会総会
    • 発表場所
      富山
  • [学会発表] 肝前区域、内側区域に対する術前、術中3Dシミュレーションの工夫

    • 著者名/発表者名
      工藤 篤 田中真二 他
    • 学会等名
      JDDW
    • 発表場所
      神戸
  • [学会発表] 背景肝のメタボリック症候群関連遺伝子と肝細胞癌のde novo発癌

    • 著者名/発表者名
      工藤 篤 田中真二 他
    • 学会等名
      第23回消化器癌発生学会総会
    • 発表場所
      鳴門
  • [学会発表] 背景肝のミトコンドリア代謝と肝細胞癌多中心性発生の関係,

    • 著者名/発表者名
      工藤 篤 田中真二 他
    • 学会等名
      第26回類洞壁細胞研究会学術集会
    • 発表場所
      山口
  • [図書] 肝胆膵 特集/肝胆膵疾患の「予後」の変遷 II 膵疾患 6.膵内分泌腫瘍の予後2013

    • 著者名/発表者名
      工藤 篤 有井滋樹
    • 総ページ数
      10
    • 出版者
      アークメディア
  • [図書] 消化器外科 2012年4月臨時増刊号の特集:術前・術後管理必携   テーマ(8)「術後肝障害」2012

    • 著者名/発表者名
      工藤 篤 有井滋樹
    • 総ページ数
      4
    • 出版者
      へるす出版
  • [図書] 手術 達人が教える肝胆膵高度技能専門医手術-コツとピットフォール 肝区域切除―Glisson一括法2012

    • 著者名/発表者名
      工藤 篤 有井滋樹
    • 総ページ数
      10
    • 出版者
      金原出版

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公開日: 2014-07-24  

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