肝移植における肝炎ウィルス再発に対するテーラーメード治療

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24591876
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 臼井 正信 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10378341)
• 研究分担者: 杉本 和史 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (60378370)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 肝移植 / 肝炎ウィルス / テーラーメード治療

研究実績の概要

HBV関連肝疾患に対する生体肝移植後のB型肝炎再発予防は，術後HB免疫グロブリン(HBIG)と核酸アナログ製剤の投与により一定のコンセンサスが得られ，HBIGの安全性とその医療費の高さに問題が残り，HBワクチンによるHBIG離脱が最終目的である。これまで当科で肝移植を受けた初回患者132例中，ワクチン接種を開始した14例を対象として検討した。HBIGから離脱できた群と離脱出来なかった群に分け，T細胞反応性をHBワクチン導入例の末梢血よりPBMCを分離し，HBs抗原に対するTh1反応について，細胞増殖，TNF-α，IFN-γ産生により検討した。他病死した１人以外の13例中9例(69%)に離脱できた。2群間比較では，年齢・性・原疾患・ワクチン接種回数・免疫抑制剤trough値に有意差はなく，ワクチン接種開始からの期間のみ離脱例で全例50ヵ月以上であった (p=0.009)。HBIG離脱例のHBs抗原に対するT細胞の反応性は，コントロールと比較しstimulation indexが3.23±1.36と有意に増加しTNF-aおよびIFN-γも高値を示した。これらの結果からHBIG離脱例では，免疫抑制下でもHBワクチンに対するT細胞の反応が明らかにされ，HBIGからの離脱のためには、50ヵ月以上の粘り強い長期継続HBワクチン接種が重要であることが示唆された。この結果をシンガポールで開催されたアジア移植学会で発表し、Transplantation proceedingsに投稿しacceptされた。C型肝炎に関しては、C型関連疾患肝移植患者におけるPEG-IFN/RBV治療選択のテーラーメード化の検討として、C型肝硬変・肝癌患者のgenotype、ウィルス量、HCVの遺伝子変異、および宿主側のIL28遺伝子多型についてレトロスペクティブに検討してSVRとの関係を明らかにして発表している。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

B型関連疾患の肝移植に対するワクチン両方療法は順調に進んでおり、これまでに長期のワクチン接種が重要であることを示唆し、これにより実臨床に於いて良好なHBIGからの離脱成績をおさめ、国際学会に於いて発表し、論文化している。
C型肝炎に対する肝移植においては、C型の治療薬の進歩に伴い、年々C型肝硬変で肝移植を必要とする患者数が減ってきており、やや遅れているのが現状である

今後の研究の推進方策

B型肝硬変・肝癌患者におけるワクチン治療導入患者で、HIIGからの離脱が出来ていない症例を対象として末梢血よりPBMCを分離して、T-cellのワクチンに対する反応を確認。反応するT-cellをIL-2で刺激して増殖し患者に戻し、能動免疫の獲得を目指す。

研究成果

• [雑誌論文] Substitution in Amino Acid 70 of Hepatitis C Virus Core Protein Changes the Adipokine Profile via Toll-Like Receptor 2/4 Signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uraki S, Tameda M, Sugimoto K, Shiraki K, Takei Y, Nobori T, Ito M.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 ページ: e0131346
  • DOI: 10.1371
  • 査読あり
• [学会発表] Discontinuation of hepatitis B immunoglobulin by long-term hepatitis B vaccine inoculation in preventing hepatitis B recurrence after liver transplantation (2015)
  • 著者名/発表者名: Masanobu Usui, Kazushi Sugimoto, Yasuhiro Murata, Akihiro Tanemura, Naohisa Kuriyama, Masashi Kishiwada, Shugo Mizuno, Hiroyuki Sakurai, Yoshiyuki Takei and Shuji Isaji
  • 学会等名: 14th Congress of the Asian Society of Transplantation
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2015-08-23 – 2015-08-26
  • 国際学会
• [学会発表] Influence of angiotensin converting enzyme (ACE) genetic polymorphism on late renal dysfunction after adult-to-adult living donor liver transplantation (2015)
  • 著者名/発表者名: Toshiki Matsui, Masanobu Usui, Kazuhisa Fujinaga, Kaname Nakatani, Yusuke Iizawa, Hiroyuki Kato, Akihiro Tanemura, Yasuhiro Murata, Yoshinori Azumi, Naohisa Kuriyama, Masashi Kishiwada, Shugo Mizuno, Hiroyuki Sakurai, Shuj Isaji
  • 学会等名: 14th Congress of the Asian Society of Transplantation
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2015-08-23 – 2015-08-26
  • 国際学会
• [学会発表] Long-term influence of CYP3A5 gene polymorphism on pharmacokinetics of tacrolimus and patient outcome after living-donor liver transplantation (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kato, Masanobu Usui, Yuichi Muraki, Yusuke Iizawa, Akihiro Tanemura, Yasuhiro Murata, Naohisa Kuriyama, Masashi Kishiwada, Shugo Mizuno, Hiroyuki Sakurai, Masami Tabata, Masahiro Okuda, Junji Nishioka, Kaname Nakatani, Tsutomu Nobori and Shuji Isaji
  • 学会等名: 14th Congress of the Asian Society of Transplantation
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2015-08-23 – 2015-08-26
  • 国際学会
• [学会発表] 肝移植後B型肝炎再発予防における，長期継続ワクチン接種によるHBIGからの離脱 (2015)
  • 著者名/発表者名: 臼井正信，加藤宏之，村田泰洋，種村彰洋，栗山直久，安積良紀，岸和田昌之，水野修吾，櫻井洋至，伊佐地秀司
  • 学会等名: 日本肝移植研究会
  • 発表場所: ホテルオークラ神戸（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-05-28 – 2015-05-29