研究課題
申請者らはCD44vがシスチントランスポーターのサブユニットであるxCTタンパク質と相互作用し安定化することで、細胞外からのシスチンの取り込みを増大させると共に、主要な抗酸化物質である還元グルタチオンの産生を高め、癌細胞の抗酸化能を亢進させること。シスチントランスポーターの特異的阻害剤であるスルファサラジンには、肺転移巣の形成や腫瘍増大を抑制すると共に抗癌剤感受性を向上させる効果があることを見出した。さらに頭頸部扁平上皮癌細胞におけるCD44v-xCTによる酸化還元状態制御機構の意義を明らかにすると共に、xCT阻害剤が、CD44v陽性腫瘍細胞を選択的に標的とすることを報告した。本年度は、肝細胞癌におけるxCT発現と腫瘍進展ならびに予後との関連性について示した。更には、胃癌自然発症モデルマウスを用いたスルファサラジン治療実験の結果、胃癌の前がん病変と考えられるspasmolytic polypeptide–expressing metaplasia (SPEM)の発生を抑制することにより多段階的な胃癌発生を予防する可能性がある事を生体レベルで明らかにした。以上より、xCTを標的とした治療はCD44v陽性の未分化な癌細胞を標的とするだけでなく、前がん病変であるmetaplasiaにおいてもCD44v陽性の化生細胞を標的とすることが明らかとなり、癌の治療および予防に効果的な治療法を開発できる可能性が示唆された。
2: おおむね順調に進展している
当初の研究計画に基づいて研究を遂行しており、得られた研究成果を学会発表ならびに科学研究誌へ報告している。
これまでの研究結果からCD44v発現が高い癌細胞は、低い細胞と比較してxCT活性への依存性が高いこと、胃癌自然発症モデルマウスであるK19-Wnt1/C2mEマウスにおいてxCT阻害剤の治療効果はCD44v陽性の未分化な癌細胞を標的とするだけでなく、前がん病変であるmetaplasiaにおいてもCD44v陽性の化生細胞を標的とすることが示された。さらに今回の結果を踏まえて、癌細胞においてCD44vが高発現するメカニズムを明らかにすることで、xCT阻害剤だけでなく新たな治療標的を創出するための解析を進めていく。申請者らは、CD44発現を制御する因子としてmicroRNAに注目しており、microRNAを介した発現制御メカニズムについて網羅的解析に基づき同定されたmicroRNAの機構解析を進める。また、臨床検体からの解析も同時に進めており術後検体のみならず末梢血中に存在するCTC(circulating tumor cell)の分離をおこない、CD44およびxCT発現意義について解析をおこなっていく。細胞株や胃癌自然発症モデルマウスによる解析から見出したCD44v-xCTによる酸化還元状態制御機構の意義をhuman sampleを用いて検証することが可能であり、臨床応用へ向けた礎となり得る。
当初の想定より、消耗品を安価で購入することができたため。実験動物の購入・飼育費及び消耗品費に充てる。また、関係書類の整理、研究成果発表のためのデータ収集、整理、保管を行ってもらうための人件費に充てたいと考える。
すべて 2013
すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (5件)
Oncology Reports
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