大腸癌に対する新しいエピジェネティックテラピーの開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24591977
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 坂本 快郎 熊本大学, 医学部附属病院, 特任助教 (00452897)
• 研究分担者: 林 尚子 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (20452899) ; 別府 透 熊本大学, 医学部附属病院, 特任教授 (70301372) ; 渡邊 雅之 公益財団法人がん研究会, その他部局等, その他 (80254639) ; 宮本 裕士 熊本大学, 医学部附属病院, 助教 (80551259)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: エピジェネティクス / JMJD3 / EZH2 / 大腸癌 / siRNA

研究実績の概要

当該年度は、主にJMJD3を中心に解析を行った。
まず、JMJD3大腸組織における発現を、凍結保存された大腸癌切除症例を用いて確認したところ、有意に正常組織での発現が高く、癌部での発現が低下していた。このことから、JMJD3は癌抑制遺伝子の可能性があり、大腸癌の予後因子となる可能性が考えられた。この仮説のもと、実験を進めることとした。
次にJMJD3の原発性大腸癌切除症例151例における予後への影響を検討したところ、JMJD3の発現が低いほど、有意に予後不良であった。さらにJMJD3が癌に与える影響を、大腸癌細胞株を用いて検討した。最初に、大腸癌細胞株におけるJMJD3の発現を確認することとした。RT-PCR法でRNA発現量を、Western blotting法でタンパク発現量を確認したところ、JMJD3は比較的どの大腸癌細胞株においても発現していることが確認された。その中でも、発現量の高いcolo201とcolo320を用いて実験を進めた。siRNAの手技を用いて、JMJD3をノックダウンすることで、その発現量を低下させたところ、腫瘍細胞の浸潤能には影響しないが、有意に細胞増殖能が低下した。ヒストンメチル化においてJMJD3と反対の酵素活性を持つEZH2がp16を制御することで、細胞増殖に働くことから、同じように細胞周期関連タンパクを検索したところ、JMJD3は細胞周期関連タンパクであるp15を制御することで、細胞周期をarrest状態とし、同時にアポトーシス誘導をきたすことがわかった。これまでの内容をまとめて、現在論文投稿中である。

研究成果

• [雑誌論文] Perioperative chemotherapy and hepatic resection for resectable colorectal liver metastases (2015)
  • 著者名/発表者名: Beppu T, Sakamoto Y, Hayashi H, Baba H
  • 雑誌名: Hepatobiliary Surg Nutr 巻: 4 ページ: 72-5
  • DOI: 10.3978/j.issn.2304-3881.2014.07.08
  • 査読あり
• [雑誌論文] Post-chemotherapeutic CEA and CA19-9 Are Prognostic Factors in Patients with Colorectal Liver Metastases Treated with Hepatic Resection After Oxaliplatin-based Chemotherapy (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Y, Miyamoto Y, Beppu T, Nitta H, Imai K, Hayashi H, Baba Y, Yoshida N, Chikamoto A, Baba H
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 35 ページ: 2359-68
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of the necessity of primary tumor resection for synchronous metastatic colorectal cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y, Watanabe M, Sakamoto Y, Shigaki H, Murata A, Sugihara H, Eto K, Ishimoto T, Iwatsuki M, Baba Y, Iwagami S, Yoshida N, Baba H
  • 雑誌名: Surg Today 巻: 44 ページ: 2287-92
  • DOI: 10.1007/s00595-014-0869-5
  • 査読あり
• [学会発表] miR 186-5p はJMJD3を抑制することで大腸癌における腫瘍増殖を促進させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 徳永竜馬
  • 学会等名: 第69回日本大腸肛門病学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-08
• [学会発表] 大腸癌におけるJMJD3 による腫瘍増殖制御機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 徳永竜馬
  • 学会等名: 第22回日本消化器関連学会週間 (第12回日本消化器外科学会大会)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-26
• [学会発表] JMJD3 suppresses progression of colorectal carcinoma by regulating cell cycle and anti-apoptosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga R
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2014
  • 発表場所: San Diego, California
  • 年月日: 2014-04-05 – 2014-04-09