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2013 年度 実施状況報告書

大腸癌肝転移に対する新規分子標的治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 24592001
研究機関広島大学

研究代表者

小林 剛  広島大学, 大学病院, 病院助教 (50528007)

キーワード消化器外科
研究概要

本研究の目的は、大腸癌の浸潤能・運動能を制御する新たな分子を標的として、大腸癌肝転移の浸潤や転移を阻止する方法を確立することである。私たちがGSK-3結合蛋白として同定したh-pruneは、これまでに複数の癌種で浸潤・転移能に深く関わっていることが報告されており、h-pruneを標的分子とした大腸癌肝転移治療の可能性について検討を進めた。
(1)大腸癌肝転移症例の切除検体52例における免疫染色において、h-pruneの発現を21例に認め、h-prune陽性例は有意に切除後の生存率が不良であり(p=0.0019)、h-pruneの発現は独立した予後不良因子であった。h-pruneが既知の予後因子から独立した新規バイオマーカーである可能性を示唆している。
(2)大腸癌細胞株SW480にsh-RNAを遺伝子導入して、恒常的h-pruneノックダウン細胞株を作成した。この細胞株を免疫不全マウス(NRG)の門脈内注入すると、有意に肝転移形成が損なわれていることが判明した。この事実は、大腸癌肝転移モデルにおいてh-pruneが重要な役割を果たしていることを示している。
(3)大腸癌細胞株HCT116にGFP/h-pruneを遺伝子導入して、恒常的h-prune高発現株を作成した。この細胞株はオキサリプラチンに抵抗性で、h-pruneがオキサリプラチン耐性に機能していることが示唆された。
(4)h-prune高発現株は上皮間葉転換をきたしている可能性があり、現在解析中である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまでの研究結果から、h-pruneは大腸癌肝転移切除後の独立した予後因子であることが明らかとなった。さらにh-pruneの発現がいずれも細胞運動や浸潤能、さらに肝転移マウスモデルの転移能と相関していることを明らかにした。またDNAマイクロアレイにより、h-pruneシグナル下流分子の候補が複数得られた。以上より、現在までの研究目的は概ね達成され、次年度の研究計画にスムーズに移行している。

今後の研究の推進方策

平成26年度の研究計画は、大腸癌肝転移抑制法の開発である。すでに大腸癌肝転移マウスモデルにおけるh-pruneの重要性の評価を行っているが、このモデルを用いてPDE阻害剤Dipyridamoleの肝転移効果を検討する。またsi-RNAの投与方法として、経肝動脈的経路の可能性を探索する。

次年度の研究費の使用計画

次年度の研究計画に組み込むため
研究に使用する試薬の購入等

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2013

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Prevention of recurrence after curative treatment for hepatocellular carcinoma.2013

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi T, Ishiyama K, Ohdan H.
    • 雑誌名

      Surg Today

      巻: 43 ページ: 1347-1354

    • DOI

      10.1007/s00595-012-0473-5

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Surgical treatment for portosystemic encephalopathy in patients with liver cirrhosis: Occlusion of portosystemic shunt in combination with splenectomy.2013

    • 著者名/発表者名
      Tashiro H, Ide K, Amano H, Kobayashi T, Onoe T, Ishiyama K, Kuroda S, Tazawa H, Kono H, Aikata H, Takahashi S, Chayama K, Ohdan H.
    • 雑誌名

      Hepatol Res

      巻: 43 ページ: 249-254

    • DOI

      10.1111/j.1872-034X.2012.01059.x

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synchronous double cancers of primary hepatic adenosquamous carcinoma and hepatocellular carcinoma: report of a case.2013

    • 著者名/発表者名
      Shimizu S, Oshita A, Tashiro H, Amano H, Kobayashi T, Tanaka M, Arihiro K, Ohdan H.
    • 雑誌名

      Surg Today

      巻: 43 ページ: 418-423

    • DOI

      10.1007/s00595-012-0346-y

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Attenuation of portal hypertension by continuous portal infusion of PGE1 and immunologic impact in adult-to-adult living-donor liver transplantation.2013

    • 著者名/発表者名
      Onoe T, Tanaka Y, Ide K, Ishiyama K, Oshita A, Kobayashi T, Amano H, Tashiro H, Ohdan H.
    • 雑誌名

      Transplantation

      巻: 95 ページ: 1521-1527

    • DOI

      10.1097/TP.0b013e31829150a4

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inferior vena cava tumor thrombus that directly infiltrated from paracaval lymph node metastases in a patient with recurrent hepatocellular carcinoma.2013

    • 著者名/発表者名
      Imada S, Ishiyama K, Ide K, Kobayashi T, Amano H, Tashiro H, Arihiro K, Aikata H, Chayama K, Ohdan H.
    • 雑誌名

      World J Surg Oncol

      巻: 11 ページ: 177

    • DOI

      1477-7819-11-177 [pii] 10.1186/1477-7819-11-177

    • 査読あり
  • [学会発表] 甲状腺未分化癌の浸潤転移機構におけるh-pruneの役割2013

    • 著者名/発表者名
      楠部潤子, 小林剛, 田代裕尊, 杉野圭三, 嶋本文雄, 菊地章, 大段秀樹
    • 学会等名
      第72回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      20131003-20131005
  • [学会発表] 肝細胞癌の系統的切除または部分切除 5cm以下単発肝細胞癌に対する肝予備能に応じた術式選択2013

    • 著者名/発表者名
      小林剛,田代 裕尊, 天野 尋暢, 石山 宏平, 井手 健太郎, 大平 真裕, 田澤 宏文, 楠部 潤子, 御厨 美洋, 安部 智之, 橋本 昌和, 大段 秀樹
    • 学会等名
      第25回日本肝胆膵外科学会・学術集会
    • 発表場所
      宇都宮
    • 年月日
      20130612-20130614

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公開日: 2015-05-28  

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