肝細胞癌における血管新生因子アペリンの機能解析と新規分子標的治療への応用

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24592005
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 杉町 圭史 九州大学, 大学病院, 講師 (90452763)
• 研究分担者: 調 憲 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70264025) ; 前原 喜彦 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80165662) ; 主藤 朝也 九州大学, 大学病院, 助教 (50309803) [辞退] ; 秋吉 清百合 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, その他 (50567360) [辞退] ; 江口 英利 九州大学, 大学病院, 講師 (90527756) ; 井口 友宏 九州大学, 大学病院, 助教 (30598959)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: アペリンーAPJ / 血管新生阻害 / F13A

研究実績の概要

＜マウス肝細胞癌皮下モデルを用いた血管新生阻害による抗腫瘍効果の検討＞
アペリンーAPJに対する分子標的治療の開発のために肝細胞癌(HCC)の皮下腫瘍モデルを作成した。C3Hマウスの皮下にHCC細胞株MH134を注入した。アペリン受容体APJのアンタゴニストF13Aをマウスに投与するとコントロールマウスと比較して腫瘍発育が有意に抑制された。腫瘍発育抑制は投与７日目から見られ、観察最終日（２８日目）まで持続した。皮下腫瘍作成後１４日目に腫瘍組織を摘出し、HE染色を行い組織学を観察した。腫瘍の大きさはF13A治療マウスでコントロールマウスと比較して有意に縮小していたが、壊死領域の広さに差はなかった。CD34による免疫染色にてmicro vessel density（腫瘍内血管密度）を測定したところ、コントロールマウスと比較して有意にF13A治療マウスで血管密度が低かった。またcaldesmonによる免疫染色にてarterial vessel density (腫瘍内動脈血管密度)を測定したところ、同様にコントロールマウスと比較して有意にF13A治療マウスで動脈血管密度が低かった。アペリンは血管新生因子としてだけでなく、血管拡張因子としても作用することがわかっているため、10μm以上の腫瘍内動脈の数を測定した。F13A治療マウスでは10μm以上の動脈の数が有意に減少していた。F13A治療マウスはコントロールマウスと比較して体重減少や血液生化学検査値異常はみられず、治療による明らかな有害事象・副作用は見られなかった。これらの結果より、F13Aはアペリン-APJによる血管新生・血管拡張作用を抑制することによる抗腫瘍効果をもたらすことが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] A long noncoding RNA, lncRNA-ATB, is involved in the progression and prognosis of colorectal cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iguchi T, Uchi R, Nambara S, Saito T, Komatsu H, Hirata H, Ueda M, Sakimura S, Takano Y, Kurashige J, Shinden Y, Eguchi H, Sugimachi K, Maehara Y, Mimori K.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 35 ページ: 1385-8.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The miR-506-Induced Epithelial-Mesenchymal Transition is Involved in Poor Prognosis for Patients with Gastric Cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakimura S, Sugimachi K, Kurashige J, Ueda M, Hirata H, Nambara S, Komatsu H, Saito T, Takano Y, Uchi R, Sakimura E, Shinden Y, Iguchi T, Eguchi H, Oba Y, Hoka S, Mimori K.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: epub ページ: epub
  • DOI: 10.1245/s10434-015-4418-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic modulation and repression of miR-200b by cancer-associated fibroblasts contribute to cancer invasion and peritoneal dissemination in gastric cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurashige J, Mima K, Sawada G, Takahashi Y, Eguchi H, Sugimachi K, Mori M, Yanagihara K, Yashiro M, Hirakawa K, Baba H, Mimori K.
  • 雑誌名: Carcinogenesis. 巻: 36 ページ: 133-41
  • DOI: 10.1093/carcin/bgu232.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Downregulation of PRRX1 Confers Cancer Stem Cell-Like Properties and Predicts Poor Prognosis in Hepatocellular Carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirata H, Sugimachi K, Takahashi Y, Ueda M, Sakimura S, Uchi R, Kurashige J, Takano Y, Nanbara S, Komatsu H, Saito T, Shinden Y, Iguchi T, Eguchi H, Atsumi K, Sakamoto K, Doi T, Hirakawa M, Honda H, Mimori K.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: epub ページ: epub
  • DOI: 10.1245/s10434-014-4242-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prognostic significance of high mobility group box 1 (HMGB1) expression in patients with colorectal cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ueda M, Takahashi Y, Shinden Y, Sakimura S, Hirata H, Uchi R, Takano Y, Kurashige J, Iguchi T, Eguchi H, Sugimachi K, Yamamoto H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 34 ページ: 5357-62.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of GAB2, a scaffolding/docking protein acting downstream of EGFR in human colorectal cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsumura T, Sugimachi K, Takahashi Y, Uchi R, Sawada G, Ueda M, Hirata H, Sakimura S, Ueo H, Takano Y, Kurashige J, Shinden Y, Eguchi H, Sudo T, Yamamoto H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: 4 ページ: S743-9
  • DOI: 10.1245/s10434-014-3889-x.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of CDCP1 expression promotes invasiveness and poor prognosis in esophageal squamous cell carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sawada G, Takahashi Y, Niida A, Shimamura T, Kurashige J, Matsumura T, Ueo H, Uchi R, Takano Y, Ueda M, Hirata H, Sakimura S, Shinden Y, Eguchi H, Sudo T, Sugimachi K, Miyano S, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: 4 ページ: S640-7
  • DOI: 10.1245/s10434-014-3740-4.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The role of Plastin3 on the acquisition of cancer stemness and liver metastasis in colorectal camcer (2014)
  • 著者名/発表者名: 杉町圭史、横堀武彦、井口友宏、江口英利、前原喜彦、三森功士
  • 学会等名: 第25回日本消化器癌発生学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-14
• [学会発表] 肝細胞癌におけるＰＲＲＸ１の発現異常とがん幹細胞性・治療抵抗性獲得に関する検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 平田秀成、杉町圭史、内龍太郎、藏重淳二,上田正射、崎村正太郎、新田吉陽、江口英利、平川雅和、本田浩、三森功士
  • 学会等名: 第52回日本癌治療学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-08-28 – 2014-08-30
• [学会発表] 肝細胞癌の再発を予測する新規血中バイオマーカーの探索ー血液中エクソソーム内マイクロＲＮＡの同定とその機序解析ー (2014)
  • 著者名/発表者名: 杉町圭史、松村多恵、平田秀成、内龍太郎、新田吉陽、江口英利、主藤朝也、調憲、前原喜彦、三森功士
  • 学会等名: 第69回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: 郡山
  • 年月日: 2014-07-16 – 2914-07-18
• [学会発表] 術前の超選択的なTACE・PVE併用によって安全に根治切除可能であった巨大肝細胞癌の1例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 杉町圭史、江口英利、松村多恵、三森功士
  • 学会等名: 第26回日本肝胆膵外科学会学術集会
  • 発表場所: 和歌山
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-13