胆道炎症によるＩＬ－６／ＴＧＦ－βクロストークから癌と周囲環境に与える変化

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24592024
• 研究機関: 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立成人病センター(研究所)
• 研究代表者: 小林 省吾 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立成人病センター(研究所), その他部局等, その他 (30452436)
• 研究分担者: 和田 浩志 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00572554) ; 永野 浩昭 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10294050) ; 丸橋 繁 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (20362725) ; 川本 弘一 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30432470) ; 江口 英利 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90542118)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 胆道癌 / 炎症性サイトカイン / 化学療法抵抗性 / 癌間質

研究実績の概要

本邦を含めた東アジアに多く発生し、国際的にも症例数が増加している胆道癌に関しては、確立した治療法としては外科切除以外には乏しいため、その癌進展メカニズムを解析し、癌先進部の制御と外科切除を組み合わせた治療法の開発を行い、本邦から情報発信することが必要であると考えている。胆道癌は臨床治療経過中に胆道ドレナージを例外なく必要とし、感染およびその治療をしながら癌診療を継続することになるため、炎症とともに進展する特徴に着目した。胆道癌に作用する代表的な炎症性サイトカインとしてIL-6とTGF-βを特定し、この2分子間の相互作用としてのIL-6/TGF-βクロストークを証明した。これらの炎症性サイトカインは化学療法抵抗性や上皮間葉転換に影響し、胆道癌細胞株だけでなく臨床検体においても、癌先進部で再現されていた。このメカニズムは、細胞内シグナル伝達経路の特異的な阻害剤またはsiRNAを用いて検討し、Smad4の阻害によりクロストークが制御可能であった。さらに上皮間葉転換が可逆的変化であることに着目して、Epigeneticな制御を行うヒストンに着目したところ、クロストークが誘導する上皮間葉転換や化学療法抵抗性が制御可能であること、Smad4がやはりKey factorであることを明らかにした。一方で、誘導した化学療法抵抗癌細胞株は複数の薬剤に対する化学療法抵抗性も有しており、これは細胞の有するもともとのDNA repair systemや幹細胞が関与していた。一方で、放射線は化学療法抵抗性に関与していなかった。以上から、炎症を伴うことによる癌先進部における上皮間葉転換、化学療法抵抗性の誘導を明らかにし、そのメカニズムの解析を通じて、ヒストン制御や放射線治療を追加することでその抵抗性を打破できる可能性を示したことは胆道癌治療における新たな可能性を示したということで非常に意義のあることと考える。

研究成果

• [雑誌論文] BRCA/Fanconi Anemia Pathway Implicates Chemo-resistance to Gemcitabine in Biliary Tract Cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakashima S, Kobayashi S, Nagano H, Tomokuni A, Tomimaru Y, Asaoka T, Hama N, Wada H, Kawamoto K, Marubashi S, Eguchi H, Doki Y, Mori M.
  • 雑誌名: Cancer Sci.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intrahepatic cholangiocarcinoma in a worker at an offset color proof-printing company: An autopsy case report. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomimaru Y, Kobayashi S, Wada H, Hama N, Kawamoto K, Eguchi H, Kira T, Morii E, Doki Y, Mori M, Nagano H.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 45 ページ: 488-93
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neoadjuvant Gemcitabine-based Accelerated Hyperfractionation Chemoradiotherapy for Patients with Borderline Resectable Pancreatic Adenocarcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeda Y, Nakamori S, Eguchi H, Kobayashi S, Marubashi S, Tanemura M, Konishi K, Yoshioka Y, Umeshita K, Mori M, Doki Y, Nagano H.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol. 巻: 44 ページ: 1172-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic impact of tumoral and/or peri-tumoral stromal SPARC expressions after surgery in patients with biliary tract cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakashima S, Kobayashi S, Sakai D, Tomokuni A, Tomimaru Y, Hama N, Wada H, Kawamoto K, Marubashi S, Eguchi H, Matsuura N, Doki Y, Mori M, Nagano H.
  • 雑誌名: J Surg Oncol 巻: 110 ページ: 1016-22
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phase I study of adjuvant gemcitabine or S-1 in patients with biliary tract cancers undergoing major hepatectomy (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Nagano H, Sakai D, Eguchi H, Hatano E, Kanai M, Seo S, Taura K, Fujiwara Y, Ajiki T, Takemura S, Kubo S, Yanagimoto H, Toyokawa H, Tsuji A, Terajima H, Morita S, Ioka T.
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol. 巻: 74 ページ: 699-709
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reprogramming Using microRNA-302 Improves Drug Sensitivity in Hepatocellular Carcinoma Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Koga C, Kobayashi S, Nagano H, Tomimaru Y, Hama N, Wada H, Kawamoto K, Eguchi H, Konno M, Ishii H, Umeshita K, Doki Y, Mori M.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 21 ページ: 591-600
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase I study of adjuvant chemotherapy with gemcitabine plus cisplatin in patients with biliary tract cancer undergoing curative resection without major hepatectomy (2014)
  • 著者名/発表者名: Toyoda M, Ajiki T, Fujiwara Y, Nagano H, Kobayashi S, Sakai D, Hatano E, Kanai M, Nakamori S, Miyamoto A, Tsuji A, Kaihara S, Ikoma H, Takemura S, Toyokawa H, Terajima H, Morita S, Ioka T
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol 巻: 73 ページ: 1295-301
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase I trial of combination therapy using gemcitabine and S-1 concurrent with full-dose radiation for resectable pancreatic cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Eguchi H, Nagano H, Kobayashi S, Kawamoto K, Wada H, Hama N, Tomimaru Y, Akita H, Sakai D, Satoh T, Kudo T, Isohashi F, Mori M, Doki Y.
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol 巻: 73 ページ: 309-15
  • 査読あり
• [学会発表] 量肝切除を伴う胆道癌手術におけるGEMまたはS-1による補助化学療法 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林省吾、永野浩昭、井岡達也
  • 学会等名: 第50回 日本胆道学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-09-26 – 2014-09-27
• [学会発表] 肝葉切除を伴う胆道癌切除例に対する術後補助化学療法の無作為化第II相試験 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林省吾、井岡達也、森田智視、波多野悦朗、味木徹夫、永野浩昭
  • 学会等名: 第52回 日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2014-08-28 – 2014-08-30
• [学会発表] 教室における広範囲胆管癌に対する治療戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林省吾、永野浩昭、江口英利、富丸慶人、濱直樹、和田浩志、川本弘一、梅下浩司、土岐祐一郎、森正樹
  • 学会等名: 第69 回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: 郡山市
  • 年月日: 2014-07-16 – 2014-07-18
• [学会発表] DNA相同組換え修復阻害を利用した胆道癌に対する治療戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中島慎介、小林省吾、富丸慶人、濱直樹、和田浩志、川本弘一、江口英利、永野浩昭、土岐祐一郎、森正樹
  • 学会等名: 第69回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: 郡山
  • 年月日: 2014-07-16 – 2014-07-18
• [学会発表] HDAC阻害剤を用いた胆道鏡における上皮間葉転換と化学療法抵抗性の制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 阪本卓也、小林省吾、友國晃、富丸慶人、和田浩志、濱直樹、川本弘一、丸橋繁、江口英利、梅下浩司、永野浩昭、土岐祐一郎、森正樹
  • 学会等名: 第69回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: 郡山
  • 年月日: 2014-07-16 – 2014-07-18
• [学会発表] 教室における進行胆道癌に対する治療戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林省吾、富丸慶人、和田浩志、濱直樹、川本弘一、江口英利、梅下浩司、土岐祐一郎、森正樹、永野浩昭
  • 学会等名: 第26回日本肝胆膵学会・学術集会
  • 発表場所: 和歌山市
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-13
• [学会発表] 予定残肝容積率４０％以下の肝切除症例に対する術前門脈塞栓術の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中島慎介、小林省吾、友國晃、富丸慶人、濱直樹、和田浩志、川本弘一、丸橋繁、江口英利、梅下浩司、土岐祐一郎、森正樹、永野浩昭
  • 学会等名: 第26回日本肝胆膵外科学会・学術集会
  • 発表場所: 和歌山市
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-13
• [学会発表] 胆道癌手術における周術期栄養状態と合併症に関する検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 阪本卓也、小林省吾、富丸慶人、濱直樹、和田浩志、川本弘一、江口英利、梅下浩司、土岐祐一郎、森正樹、永野浩昭
  • 学会等名: 第26回日本肝胆膵外科学会・学術集会
  • 発表場所: 和歌山
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-13
• [学会発表] DNA相同組換え修復阻害を利用した胆道癌に対する治療戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中島慎介、小林省吾、富丸慶人、和田浩志、濱直樹、川本弘一、江口英利、梅下浩司、永野浩昭、土岐祐一郎、森正樹
  • 学会等名: 第114回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-04-03 – 2014-04-05
• [学会発表] 胆道癌における化学療法耐性と上皮間葉転換に対するHDAC阻害剤の作用に関する検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 阪本卓也、小林省吾、富丸慶人、秋田裕史、和田浩志、濱直樹、川本弘一、江口英利、梅下浩司、永野浩昭、土岐祐一郎、森正樹
  • 学会等名: 第114回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-04-03 – 2014-04-05