研究課題
基盤研究(C)
腫瘍に対する強力な抑制効果を有するNKT細胞を用いた肺癌に対する免疫細胞治療により、有効で侵襲性の低い肺癌の新規治療を確立することを目的として、免疫系ヒト化マウスを用いたNKT細胞免疫治療モデルにおいてその治療効果発揮のメカニズムを明らかにするとともに、治療効果をあらかじめ予測することが出来るバイオマーカーを探索する研究を行っている。重度複合免疫不全マウスであるNOD/SCID/IL2Rγ-/-マウス（NOGマウス）は、通常困難なヒト各種細胞の移植が可能で、ヒト疾患をマウス上に再現し、解析を施行することを可能とする。このNOGマウスを用い、異所性および同所性に各種がん抗原を発現するヒト肺癌細胞株を移植することでヒト肺癌モデルを構築し、腫瘍形成条件および治療至適時期を確立した。このモデルを用いてNKT細胞の抗腫瘍効果の発揮機序を解明するために、治療用細胞として健常人および肺癌患者由来末梢血から活性化NKT細胞を培養・誘導し、同様に培養・誘導した癌抗原特異的T細胞とともに投与した。マウス上での治療効果を確認するためにCTやIVISといった画像評価法を確立した。さらに腫瘍浸潤リンパ球を回収し、T細胞およびNKT細胞のインターフェンロンγを代表とした抗腫瘍サイトカインの産生能とともに、各種抑制サイトカインの解析を行っている。更に気管支鏡下サンプルを用いた網羅的解析も進めている。
2: おおむね順調に進展している
ヒト免疫細胞やヒトがん細胞を移植し、マウス上で再現することが可能なNOGマウスの肺癌モデルに関しては、特に肺癌同所性モデルの適切な条件設定が困難であったものの、治療効果を確認できるモデルが確立できた。またこのモデルを用いてヒトNKT細胞の抗腫瘍効果を、CTやIVISといった非侵襲的画像検査によって確認する方法も確立することができた。このモデルを用いて実際に実施した治療実験では、モデルがん抗原を特異的に認識するがん抗原特異的T細胞の示す抗腫瘍効果に対するNKT細胞の増強作用も確認できており、作用機序解明が進むものと考えている。
NKT細胞の抗腫瘍効果の作用機序解明に向けて、確立したヒト肺癌移植マウスモデルを用いてCTやIVISといった画像評価法を併用しつつ、現在進めているサイトカイン産生能の解析などをさらに進める。最終的な課題である次世代NKT細胞免疫治療の開発研究として、より抗腫瘍効果の高いNKT細胞サブセットの追求や抗腫瘍効果を高めた遺伝子改変NKT細胞の開発研究、免疫抑制状態を解除するための他の治療法との相乗効果を今年度以降検討していく。これらの基礎検討を行うにあたっては臨床応用を絶えず視野に入れ、臨床研究として実施するために必須となる動物モデルによる基礎データを確実に集積していき、早期に臨床応用できるよう開発を進めていく。
該当なし
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