次世代ＮＫＴ細胞免疫治療に向けた肺癌微小環境下の抗腫瘍エフェクター機構の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24592083
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 本橋 新一郎 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60345022)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 免疫学 / NKT細胞 / 免疫療法 / バイオマーカー

研究実績の概要

悪性腫瘍に対する強力な抑制効果を有するNKT細胞を用いた免疫細胞治療により、有効で侵襲性の低い肺癌の新規治療を確立することを目的として、免疫系ヒト化マウスを用いたNKT細胞免疫治療モデルにおいて、その治療効果発揮メカニズムを明らかにするとともに、治療効果予測バイオマーカーを探索する研究を行った。
重度複合免疫不全マウスであるNOD/SCID/IL2Rγ-/-マウスは、通常困難なヒト各種細胞の移植が可能で、ヒト疾患をマウス上に再現し、腫瘍局所での解析を可能とする。このマウス上に、異所性および同所性にヒト悪性腫瘍細胞株を移植するヒト肺癌モデルと、免疫細胞投与による治療効果の画像評価法を確立した。このマウスモデルにおいて、ヒト肺癌のモデル抗原としてmesothelinを発現する細胞株を皮下に投与し、遺伝子導入法を用いて作成したmesothelin特異的T細胞によるin vivoでの抗腫瘍効果を検討したところ、末梢血単核球由来活性化NKT細胞の併用によって明らかに腫瘍縮小効果は増強した。増強効果のメカニズム解析のために腫瘍浸潤リンパ球を回収し、T細胞およびNKT細胞のサイトカインの産生能を検討すると、活性化NKT細胞の併用により腫瘍浸潤T細胞の増加とインターフェロンγ産生増強を認めた。
更にマイクロアレイを用いた網羅的遺伝子発現解析にてNKT細胞免疫治療後に発現上昇を認めた遺伝子の一つの作用機序を解析したところ、発現上昇した遺伝子の強制発現によりTh1サイトカインの産生増強とTh2サイトカインの産生抑制を認め、腫瘍から産生されるProstaglandin E2による免疫抑制効果をキャンセル出来ることが明らかとなった。この遺伝子の発現状態を人為的に操作することで、NKT細胞免疫療法の効果を増強出来る可能性が示唆され、更なるメカニズム解析を実施している。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of chimeric antigen receptors that mediate constitutive or inducible proliferation of T cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Frigault, M. J., Lee, J., Basil, M., Carpenito, C., Motohashi, S., Scholler, J., Kawalekar, O. U., Guedan, S., McGettigan, S., Posey, A Jr., Ang, S., Cooper, L. J., Platt, J., Johnson, F. B., Paulos, C. M., Zhao, Y., Kalos, M., Milone, M. and June, C. H.
  • 雑誌名: Cancer Immunol. Res. 巻: 3 ページ: 356-67
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0186
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unique expression features of cancer-type organic anion transporting polypeptide 1B3 mRNA expression in human colon and lung cancers: potential biomarker implications. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sun, Y., Furihata, T., Ishii, S., Nagai, M., Harada, M., Shimozato, O., Kamijo, T., Motohashi, S., Yoshino, I., Kamiichi, A., Kobayashi, K. and Chiba, K.
  • 雑誌名: Clin. Transl. Med. 巻: 3 ページ: 37
  • DOI: 10.1186/s40169-014-0037-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 非小細胞肺癌に対するNKT細胞特異的免疫細胞療法の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 本橋 新一郎
  • 学会等名: 第12回日本免疫治療学研究会学術集会
  • 発表場所: 東京ガーデンパレス (東京都・文京区)
  • 年月日: 2015-02-28
  • 招待講演
• [学会発表] NKT細胞を標的とした癌免疫治療とバイオマーカー探索研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 本橋 新一郎
  • 学会等名: 第9回獣医アトピー・アレルギー・免疫学会シンポジウム
  • 発表場所: 国際ファッションセンター (東京都・墨田区)
  • 年月日: 2015-02-01
  • 招待講演
• [学会発表] Antigen Specific Immunotherapy Based on Chimeric Antigen Receptor Expressing T Cells Targeted to Salivary Gland Tumor (2014)
  • 著者名/発表者名: Kunii, N., Makita, Y., Ihara, F., Uchida, R., Fujikawa, A., Sakurai, D., Motohashi, S., Nakayama, T. and Okamoto, Y.
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館 (京都府・京都市)
  • 年月日: 2014-12-11
• [学会発表] Human melanoma antigen-specific iNKT cells engineered by the TIL 1383I T cell receptor gene transfer (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagato, K., Motohashi, S., Nakayama, T., Yoshino, I. and Nishimura, M. I.
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館 (京都府・京都市)
  • 年月日: 2014-12-11
• [学会発表] 原発性肺癌に対するNKT細胞免疫療法におけるPD-1阻害の有用性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鎌田 稔子, 鈴木 茜, 藤川 陽, 三瀬 直子, 蒔田 勇治, 吉田 成利, 鈴木 秀海, 中島 崇裕, 岩田 剛和, 吉野 一郎, 中山 俊憲, 本橋 新一郎
  • 学会等名: 第55回日本肺癌学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館 (京都府・京都市)
  • 年月日: 2014-11-15
• [学会発表] 骨髄系免疫抑制細胞の頭頸部腫瘍における検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 堀中 敦史, 本橋 新一郎, 岡本 美孝
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川県・横浜市)
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] NKT cell-targeting immunotherapy for non-small cell lung cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: 本橋 新一郎
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: ひめぎんホール (愛媛県・松山市)
  • 年月日: 2014-08-01
  • 招待講演
• [学会発表] 悪性腫瘍に対するNKT細胞を標的とした免疫細胞治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 本橋 新一郎
  • 学会等名: 第１回細胞加工・細胞治療研究会
  • 発表場所: 東京大学医学部附属病院 (東京都・文京区)
  • 年月日: 2014-06-28
  • 招待講演
• [学会発表] 原発性肺癌患者におけるNKT細胞免疫治療とPD-1阻害療法の有用性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鎌田 稔子, 本橋 新一郎, 吉田 成利, 鈴木 秀海, 中島 崇裕, 田川 哲三, 岩田 剛和, 溝渕 輝明, 吉野 一郎
  • 学会等名: 第31回日本呼吸器外科学会総会
  • 発表場所: ホテル日航東京 (東京都・港区)
  • 年月日: 2014-05-29
• [図書] がんと免疫 (2015)
  • 著者名/発表者名: 坂口 志文, 西川 博嘉, 池田 裕明, 小笠原 康悦, 本橋 新一郎, 廣田 圭司, 瀬谷 司, 中山 睿一, 河上 裕, 藤井 眞一郎, 垣見 和宏, 竹内 理, 島田 眞路, 小澤 敬也, 河本 宏, 玉田 耕治, 藤堂 具紀, 佐藤 昇志
  • 総ページ数: 印刷中
  • 出版者: 南山堂