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【背景】これまで肺移植におけるドナー肺長期保存を可能にすべく、肺虚血再灌流障害(LIRI)の発症機序におけるToll-like receptor 4(TLR4)の役割を明らかにしてきた。特に、TLR4 を介した細胞内シグナル伝達においてMyD88依存経路がLIRIを、MyD88非依存経路(TRIF経路)がischemic preconditioning現象(IPC)を誘導することを報告した。そこでLPSの非毒化構造異性体であるmonophosphoryl lipid A(MPL)を用いた選択的MyD88非依存経路活性によるLIRIの抑制効果を評価し、pharmacological preconditioning(PPC)の可能性について検討した。
《予備実験》予め、MPLの至適前投与時間を確定するために、C57BL/6JマウスにMPL(500μg/kg)及び生食を投与しMyD88/TRIF/NF-κB活性の経時変化を測定した。対照として「5分間虚血＋5分間再灌流＋5分間虚血＋5分間再灌流＋5分間虚血＋30分間再灌流」のIPCモデルを用いた(IPC群)。その結果、MPL投与群では非投与群と比べ投与24時間においてTRIF及びNF-κBの有意な活性化を認めた(P<.05)。これらの結果はIPC群とほぼ同等であった。以上より、MPLの至適前投与時間をLIRI負荷前24時間とした。
《本実験》【方法】MPL(500μg/kg)及び生食を前投与したC57BL/6Jマウスに24時間後「60分間虚血＋180分間再灌流」のLIRIを負荷し(投与群/非投与群)、肺障害(permeability index[PI]、肺胞洗浄液[BALF]中の細胞数、MPO活性)を評価した。対照として「5分間虚血＋5分間再灌流＋5分間虚血＋5分間再灌流＋5分間虚血＋30分間再灌流＋60分間虚血＋180分間再灌流」のIPC＋LIRIモデルを用いた(IPC群)。【結果】MPL投与群では非投与群と比べLIRIは有意に抑制された(PI: P<.05、MPO活性: P<.01)。これらの結果はIPC群とほぼ同等であった。
【結語】MPLを用いた選択的MyD88非依存経路(TRIF経路)の活性よるPPCが確立された。また、MPLによるPPCはlate phase PCの可能性が示唆された。
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