癌微小環境を標的とした肺癌治療の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24592090
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 新谷 康 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90572983)
• 研究分担者: 奥村 明之進 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40252647) ; 南 正人 大阪大学, 医学部附属病院, 准教授 (10240847) ; 澤端 章好 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50403184) [辞退] ; 井上 匡美 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10379232) ; 中桐 伴行 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (70528710) ; 川村 知裕 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30528675)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 癌微小環境 / 肺癌 / 上皮間葉移行 / 癌幹細胞 / 治療抵抗性

研究実績の概要

癌を取り巻く間質や細胞は、腫瘍の微小環境に寄与し、腫瘍の進展に深く影響している。我々は、癌細胞とその微小環境との関わりを標的とした癌治療の開発を目的とした研究を進めてきた。中でも癌周囲の炎症に注目し、間質細胞が産生する炎症性サイトカインが肺癌腫瘍悪性度におよぼす影響を解析した。
肺癌細胞は、肺癌関連線維芽細胞株CAFや肺由来正常線維芽細胞との共培養によって、上皮様形態からSpindleな細胞に変化し、E-cadherinなどの上皮系マーカーは減少しN-cadherinやVimentinなどの間葉系マーカーが上昇した。浸潤・転移能は上昇し、さらに抗癌剤や分子標的薬への耐性を獲得した。
手術標本から腫瘍周囲の癌関連線維芽細胞CAFを初代培養し、癌細胞株と共培養したところ、EMTが誘導された。この現象は、同時期に初代培養で得られた正常肺線維芽細胞NFの共培養よりもEMT誘導が迅速であり、CAFから分泌される炎症性マーカーの方が、NFに比してEMT誘導効果が強いことが示された。
癌細胞との共培養によって肺線維芽細胞は活性化し、IL-6、TGF-bの遺伝子発現を促進し、実際に培養上清への産生を高めた。これらのシグナルを、各阻害剤によって抑制することで、線維芽細胞の活性化を抑制、さらに癌細胞におけるEMT、癌幹細胞形成獲得を部分的に抑制した。動物共移植モデルでは、肺線維芽細胞の存在により、腫瘍増大速度の上昇、血管新生促進、抗癌剤耐性化、幹細胞マーカー高発現を認め、これらはIL-6、TGF-bシグナル阻害によって抑制された。また、実際の臨床検体を用いた検討では、放射線化学療法後に肺切除を施行した症例では、残存腫瘍内で線維芽細胞が増生し、IL-6発現が増加している症例の予後が不良であった。
活性化した肺癌関連線維芽細胞の増殖や活性を抑制するために、抗炎症効果をもつ薬剤がEMT経路を通して抗癌作用を持つことが判明した。

研究成果

• [学会発表] Activation of TGF beta-IL6 axis mediates chemoresistance in non-small-cell lung cancer by increasing epithelial-mesenchymal transition signaling (2015)
  • 著者名/発表者名: Shintani Y, Funaki S, Kimura T, Fujiwara A, Kawamura T, Inoue M, Minami M, Okumura M
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 2015
  • 発表場所: Philadelphia,United States of America
  • 年月日: 2015-04-18 – 2015-04-22
• [学会発表] 心房性ナトリウム利尿ペプチドの血管保護作用による癌転移予防効果－機序解明に向けて－ (2014)
  • 著者名/発表者名: 野尻崇,細田洋司、徳留健、三浦浩一、木村亨、井上匡美、新谷康、南正人、澤端章好、竹内幸康、前田元、宮里幹也、望月直樹、奥村明之進、寒川賢治
  • 学会等名: 日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-08-28 – 2014-08-30
• [学会発表] 癌微小環境を標的とした肺癌治療の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 新谷康
  • 学会等名: 日本呼吸器外科学会（学会賞講演）
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [学会発表] 外科切除標本を用いた個別化治療実現のための予後・治療効果予測因子の解析と展望 (2014)
  • 著者名/発表者名: 新谷康、井上匡美、木村亨、川村知裕、中桐伴行、澤端章好、南正人、奥村明之進
  • 学会等名: 日本外科学会総会（シンポジウム）
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-04-03 – 2014-04-05