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2013 年度 実施状況報告書

ヒト椎間板性腰痛における椎間板変性および椎間板への神経侵入の分子機構

研究課題

研究課題/領域番号 24592214
研究機関東京医科大学

研究代表者

遠藤 健司  東京医科大学, 医学部, 講師 (90266479)

研究分担者 山本 謙吾  東京医科大学, 医学部, 教授 (10246316)
澤地 恭昇  東京医科大学, 医学部, ポストドクター (20571152)
鈴木 秀和  東京医科大学, 医学部, 講師 (40317871)
小坂 泰一  東京医科大学, 医学部, 講師 (10328213)
キーワード腰痛 / 椎間板変性 / 神経侵入 / 神経成長因子 / MMP / NSAIDs / prostaglandin
研究概要

近年,椎間板性腰痛発症の分子機構として,椎間板の変性に伴い疼痛伝達をする神経線維が椎間板内側に侵入し,さらに疼痛感作が行われることが慢性腰痛の病態の1つであることが明らかになってきている.本研究は,椎間板変性を背景とした慢性腰痛に対する非ステロイド性抗炎症薬であるNSAIDsの細胞外基質分解酵素(MMPs)および神経成長因子(NGF)の遺伝子発現調節に対する効果を明らかにし,慢性腰痛予防,慢性腰痛に対する薬学的治療の可能性を探索ことを目的とし検討を行っている.
前年度までに,ヒト椎間板細胞において,IL-1により誘導されるNGFおよびMMPsの発現がステロイド(dexamethason)により強力に抑制されたのに対し,選択的COX-2阻害剤はむしろこれら遺伝子発現を増強させることを明らかにしてきた.また選択的COX-2阻害剤による発現増強がPGE2の添加により回復されたことから,PGE2はnegative feedback様にNGFおよびMMPsを制御していることが判明した.
昨年度は,PGE2によるこれら遺伝子の発現抑制機構を探るべく,PGE2受容体であるEP1-4の発現および機能について,それぞれの受容体に対する選択的アゴニストを用いて検討を行った.その結果,PGE2によるMMPs発現調節はEP1を介すること,NGFの発現調節はEP2およびEP4を介することが明らかとなった.
これら基礎的研究成果は,現在臨床で汎用される選択的COX-2阻害剤による腰痛保存治療が,PGE2産生を抑制し炎症および急性疼痛を緩和する一方で,慢性腰痛に関連するMMPsによる組織変性およびNGFによる神経進入,疼痛感作を増悪させる可能性が示唆された.本研究によるMMPsおよびNGF発現調節の理解は,慢性腰痛の予防および薬物的治療につながる重要な研究であると考えられる.

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

昨年度は,PGE2によるNGFおよびMMPs発現抑制機構について,PGE2受容体であるEP1-EP4の同定を予定どおり完了した.
さらに,PGE2と受容体を共有し,腰痛治療に用いられるPGE1およびその誘導体のNGFおよびMMPs発現に対する効果についても検討を行い,PGE1の新規薬理効果の発見へと発展した.

今後の研究の推進方策

昨年度までの研究結果に基づき,PGE2受容体下流の細胞内情報伝達経路についての解明を行う.
また,炎症で活性化されるMAP kinasesやNFkB等の細胞内情報伝達経路に対するPGE2の効果についても検討を行う予定である.
今年度は,本研究課題の最終年度であり,専門誌への投稿,国内外学会での発表を行い,研究成果を広く発信しいきたいと考えている.

次年度の研究費の使用計画

当該年度は,効率よく研究を遂行することができ,予定よりも消耗品等の支出が少なかったため.
次年度は,主に細胞内情報伝達の解析を行うため,各種リン酸か抗体,siRNA,Bio-plex等,比較的高価であるが本研究目的を効率よく遂行する上で有用な消耗品を購入する予定である.
また,次年度は本研究の最終年度であり,本研究成果を広く発信すべく,国内外学会で発表および専門誌への論文作成費として使用する予定である.

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2013

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (5件)

  • [雑誌論文] Regulation of nerve growth factor by anti-inflammatory drugs, a steroid, and a selective cyclooxygenase 2 inhibitor in human intervertebral disc cells stimulated with interleukin-12013

    • 著者名/発表者名
      Wukikun Alimasi, Yasunobu Sawaji, Kenji Endo, Makiko Yorifuji, Hidekazu Suzuki, Taiichi Kosaka, Takaaki Shishido, Kengo Yamamoto
    • 雑誌名

      Spine

      巻: 38 ページ: 1466~1472

    • DOI

      10.1097/BRS.0b013e318294edb1

    • 査読あり
  • [学会発表] 椎間板細胞における神経成長因子発現に対するPGE1の新規薬理作用2013

    • 著者名/発表者名
      村田寿馬,澤地恭昇,遠藤健司,ウチクンアルマス,依藤麻紀子,西村浩輔,鈴木秀和,田中英俊,小坂泰一,山本謙吾
    • 学会等名
      第6回 日本運動器疼痛学会
    • 発表場所
      神戸市,兵庫県
    • 年月日
      20131207-20131208
  • [学会発表] 椎間板軟骨細胞における神経成長因子発現に対するPGE1の新規薬理作用神経成長因子発現に対するPGE1の新規薬理作用2013

    • 著者名/発表者名
      村田寿馬,澤地恭昇,遠藤健司,ウチクンアルマス,依藤麻紀子,西村浩輔,鈴木秀和,田中英俊,小坂泰一,山本謙吾
    • 学会等名
      第28回 日本整形外科基礎学術集会
    • 発表場所
      千葉市,千葉県
    • 年月日
      20131017-20131018
  • [学会発表] 腰部脊柱管狭窄症におけるPGE1のMMP/NGFの発現調節2013

    • 著者名/発表者名
      村田寿馬,澤地恭昇,遠藤健司,ウチクンアルマス,依藤麻紀子,西村浩輔,鈴木秀和,田中英俊,小坂泰一,山本謙吾
    • 学会等名
      第62回 東日本整形災害外科学会
    • 発表場所
      北佐久郡,長野県
    • 年月日
      20130919-20130921
  • [学会発表] 椎間板軟骨細胞における神経成長因子発現に対するPGE1の薬理作用2013

    • 著者名/発表者名
      村田寿馬,澤地恭昇,遠藤健司,ウチクンアルマス,依藤麻紀子,西村浩輔,鈴木秀和,田中英俊,小坂泰一,山本謙吾
    • 学会等名
      第11回 整形外科痛みを語る会
    • 発表場所
      郡山市,福島県
    • 年月日
      20130706-20130707
  • [学会発表] A novel pharmacological action of prostaglandin E1 for intervertebral disc degeneration and innervation2013

    • 著者名/発表者名
      Yasunobu Sawaji, Wuqikun Alimasi, Kenji Endo, Hidekazu Suzuki, Hidetoshi Tanaka, Kengo Yamamoto
    • 学会等名
      International Society for the Study of the Lumbar Spine
    • 発表場所
      Arizona, USA
    • 年月日
      20130513-20130517

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公開日: 2015-05-28  

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