人工関節感染症における自然免疫系受容体ＴＬＲとＮＬＲの機能解析

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24592252
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 高木 理彰 山形大学, 医学部, 教授 (40241707)
• 研究分担者: 佐々木 幹 山形大学, 医学部, 准教授 (00444034) ; 高窪 祐弥 山形大学, 医学部, 講師 (80431641)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: Aseptic loosening / Osteolysis / Total hip arthropasty

研究実績の概要

人工股関節全置換術における無菌性の弛みは未だ克服されていない合併症の一つである。摺動面由来のインプラント摩耗粉はマクロファージに貪食され、異物肉芽腫反応を生じ、それに伴う催炎性サイトカイン過剰産生は、骨溶解を惹起し人工関節の弛みを引き起こす。マクロファージの異物認識反応に関わるToll様受容体（Toll-like receptor: TLR）の一部やNOD（Nucleotide oligomerization domain）様受容体（NOD-like receptor: NLR）の一つであるNLR with a pyrin domain 3 (NLRP3)は無菌性弛緩人工関節の病態形成に関与する可能性が示唆されている。しかし無菌性弛緩人工関節におけるTLR系やNLRP3のの詳細な役割については不明のままである。平成24、25年度の本研究経過報告において無菌性弛緩人工股関節周囲組織においてマクロファージを主とした炎症性細胞にTLR並びにNLRP3の反応に関与する分子の発現が亢進していること、さらに異物貪食マクロファージにおいてTLR1、TLR2、TLR6、NLRP3、催炎性サイトカインのmRNAの発現が亢進することについて明らかにした。本年度ではRAW264.7細胞を用い、チタン粒子及びリポタイコ酸（LTA）付着チタン粒子の異物貪食試験を行い、ELISAによるサイトカインの分子動態の解析を行った。TNF-αの分泌量はLTA付着チタン貪食RAW264.7細胞ではチタン貪食細胞に比して増加したが、IL-1β分泌量はいずれの細胞群でも検出限界以下であった。LTA付着チタン貪食細胞においてTNF-αとIL-1βのmRNAと蛋白分泌において乖離がみられたが、この現象はIL-1β誘導性の急性炎症を伴わない無菌性弛緩人工関節周囲組織の病態に合致しうる現象と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Cell - tissue interactions in osteoarthritic human hip joint articular cartilage. (2014)
  • 著者名/発表者名: Huttu MRJ, Puhakka J, Makela JTA, Takakubo Y, Tiitu V, Saarakkala S, Konttinen YT, Kiviranta I, Korhonen RK
  • 雑誌名: Connect Tissue Res 巻: 55 ページ: 282-291
  • DOI: 10.3109/03008207.2014.912645
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage polarization and activation in response to implant debris: influence by "Particle Disease" and "Ion Disease". (2014)
  • 著者名/発表者名: Konttinen YT, Jukka P, Takakubo Y, Jiri G, Christophe N, Takagi M, Goodman SB
  • 雑誌名: Journal of Long-Term Effects of Medical Implants 巻: 24 ページ: 267-281
  • DOI: 10.1615/JLongTermEffMedImplants.2014011355
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of innate immune sensors, TLRs and NLRP3, in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takakubo Y, Barreto G, Konttinen YT, Oki H, Takagi M
  • 雑誌名: Journal of Long-Term Effects of Medical Implants 巻: 24 ページ: 243-251
  • DOI: 10.1615/JLongTermEffMedImplants.2014011295
  • 査読あり
• [雑誌論文] 大径骨頭 金属対金属 摺動面人工股関節の中間成績 (2014)
  • 著者名/発表者名: 平山朋幸, 佐々木幹, 高窪祐弥, 高木理彰
  • 雑誌名: 日本人工関節学会誌 巻: 44 ページ: 389-390
• [雑誌論文] Preface: Innate immune sensors in joint diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Goodman SB, Takagi M
  • 雑誌名: Journal of Long-Term Effects of Medical Implants 巻: 24 ページ: 241－242
  • DOI: 10.1615/JLongTermEffMedImplants.2014011853
  • 査読あり
• [雑誌論文] Joint replacement surgery and the innate immune system. (2014)
  • 著者名/発表者名: Goodman SB, Konttinen YT, Takagi M
  • 雑誌名: Journal of Long-Term Effects of Medical Implants 巻: 24 ページ: 253-257
  • DOI: 10.1615/JLongTermEffMedImplants.2014010627
  • 査読あり
• [学会発表] Immunohistochemical localization and cellular reaction of TLR2 and NLRP3 cascades in aseptic loosening of totally replaced hip joints. (2015)
  • 著者名/発表者名: Naganuma Y, Hirayama T, Ooki H, Liu X, Yang S, Tamaki Y, Takakubo Y, Sasaki K, Takagi M
  • 学会等名: Orthopaedic Research Society annual meeting
  • 発表場所: MGM Grand Hotel, Las Vegas, Nevada USA
  • 年月日: 2015-03-28 – 2015-03-31
• [学会発表] 異物肉芽腫反応とリウマチ性関節炎におけるマクロファージの役割. (2014)
  • 著者名/発表者名: 玉木康信, Jukka Pajarinen, 高窪祐弥, 梁秀蘭, 長沼靖, 平山朋幸, 大木弘治, 佐々木幹, 川路博之, 石井政次, Hekki Valleala, Yrjo T. Konttinen, Stuart B. Goodman, 高木理彰
  • 学会等名: 第29回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 城山観光ホテル, 鹿児島
  • 年月日: 2014-10-09 – 2014-10-10
• [学会発表] リポテイコ酸付着チタン摩耗粉貪食マクロファージの免疫応答修飾におけるTLR2及びNLRP3反応系の関与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 長沼靖、平山朋幸、大木弘治、梁秀蘭、丸山真博、玉木康信、高窪祐弥、 佐々木幹、高木理彰
  • 学会等名: 第29回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 城山観光ホテル, 鹿児島
  • 年月日: 2014-10-09 – 2014-10-10
• [学会発表] Acetabular reconstruction of extensive bone defect with reinforce device in revision total hip arthroplasty. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishii M, Takagi M, Kawaji H, Tamaki Y, Sasaki K
  • 学会等名: ISTA 2014 Kyoto Scientific
  • 発表場所: Hotel Okura Kyoto, Kyoto, Japan
  • 年月日: 2014-09-24 – 2014-09-27
• [学会発表] The outcome of treatment for infected total hip. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki K, Ishii M, Kawaji H, Takakubo Y, Tamakai Y, Hirayama T, Takagi M
  • 学会等名: ISTA 2014 Kyoto Scientific
  • 発表場所: Hotel Okura Kyoto, Kyoto, Japan
  • 年月日: 2014-09-24 – 2014-09-27
• [学会発表] Total Joint Arthroplasties for Rheumatoid Arthritis in Era of Biologics. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takakubo Y, Sasaki K, Narita A, Oki H, Hirayama T, Suzuki A, TamakiY, Togashi E, Kawaji H, Fukushima S, Ishii M, Takagi M
  • 学会等名: ISTA 2014 Kyoto Scientific
  • 発表場所: Hotel Okura Kyoto, Kyoto, Japan
  • 年月日: 2014-09-24 – 2014-09-27
• [学会発表] Mid-term clinical results of PINNACLE metal on metal total hip arthroplasty (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirayama T, Sasaki K, Takakubo Y, Ito J, Takagi M
  • 学会等名: ISTA 2014 Kyoto Scientific
  • 発表場所: Hotel Okura Kyoto, Kyoto, Japan
  • 年月日: 2014-09-24 – 2014-09-27
• [学会発表] Analyses on immunohistochemical localization of TLR2 and NLRP3 in aseptic periprosthetic tissues around loose hip joints and their response to foreign body particles. (2014)
  • 著者名/発表者名: Naganuma Y, Hirayama T, Tamaki Y, Takakubo Y, Oki H, Yang S, Sasaki K, Kawaji H, Ishii M, Takagi M
  • 学会等名: ISTA 2014 Kyoto Scientific
  • 発表場所: Hotel Okura Kyoto, Kyoto, Japan
  • 年月日: 2014-09-24 – 2014-09-27
• [学会発表] 人工股関節インプラント感染症におけるToll-like receptor(TLR)を介した宿主生体反応. (2014)
  • 著者名/発表者名: 玉木康信, 佐々木幹, 高窪祐弥, 平山朋幸, 長沼靖, 川路博之, 石井政次, 高木理彰
  • 学会等名: 第37回日本骨・関節感染症学会.
  • 発表場所: 京王プラザホテル, 東京
  • 年月日: 2014-06-21 – 2014-06-21
• [学会発表] Is podoplanin a new candidate of inflammatory markers for rheumatoid arthritis? (2014)
  • 著者名/発表者名: Takakubo Y, Ohki H, Yang S, Sasaki A, Sasaki K, Hirayama T,Tamaki Y,Naganuma Y, Yukinari Kato, Takagi M
  • 学会等名: European League Against Rheumatism 2014
  • 発表場所: Palais des Congres, Paris, France
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-14
• [学会発表] The concentration of serum interleukin-6 before biologic treatment are related to clinical response in the patients of rheumatoid arthritis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takakubo Y, Ohki H, Yang S, Sasaki A, Sasaki K, Hirayama T,Tamaki Y,Naganuma Y,Orui H, Takagi M
  • 学会等名: European League Against Rheumatism 2014
  • 発表場所: Palais des Congres, Paris, France
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-14
• [学会発表] 弛緩人工股関節異物肉芽腫組織におけるTLR2、NLRP-3シグナル伝達機構に関する免疫組織化学的検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 長沼靖、高窪祐弥、佐々木幹、佐々木明子、玉木康信、成田淳、梁秀蘭、大木弘治、結城北斗、高木理彰
  • 学会等名: 第58回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪, 東京
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] リポテイコ酸刺激マクロファージにおけるTLR2およびTLR6の発現様式 (2014)
  • 著者名/発表者名: 長沼靖、大木弘治、梁秀蘭、平山朋幸、玉木康信、高窪祐弥、結城北斗、佐々木明子、佐々木幹、高木理彰
  • 学会等名: 第58回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪, 東京
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] 人工股関節の現状と課題. (2014)
  • 著者名/発表者名: 高木理彰
  • 学会等名: 第122回中部日本整形外科災害外科学会学術集会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター, 岡山
  • 年月日: 2014-04-11 – 2014-04-12
• [図書] 人工股関節全置換術：オステオライシスのメカニズムとインプラントの弛み. (2014)
  • 著者名/発表者名: 高木理彰
  • 総ページ数: 238
  • 出版者: 金芳堂
• [図書] 股関節学： 摩耗粉による生体反応 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高木理彰
  • 総ページ数: 1251
  • 出版者: 金芳堂