運動器変性疾患への臨床応用を目指したＩＫＫシグナルの系統的解析

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24592253
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 松原 全宏 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40361498)
• 研究分担者: 筑田 博隆 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (30345219) ; 川口 浩 東京大学, 医学部附属病院, 届出診療医 (40282660)
• キーワード: 軟骨細胞 / 変形性関節症

研究概要

マウス変形性関節症モデルを作成し、市販されている複数のIKK阻害剤を膝関節内に投与したが、薬剤の種類や量によってさまざまな結果となり、一定の傾向は見られなかった。しかしながらIKKのマイルドな阻害によって関節軟骨の変性は抑制できるものの、反対に過度の阻害では関節軟骨の変性を促進してしまうことが判明した。in vivoでは、NF-kBマウスのコンディショナルホモノックアウトマウスで変形性関節症が著明に促進したが、ヘテロノックアウトマウスでは変形性関節症が抑制され、NF-kBシグナルも量的な制御によって関節軟骨の維持が制御されていることが判明した。IKK, NF-kBシグナルの活性が強力に抑制された状態では、関節軟骨細胞のアポトーシスが亢進することがin vivo, in vitroで示され、複数の下流実行分子を介してそれが引き起こされることも解明された。またIKK, NF-kBシグナルの活性が半減した状態ではこれらのアポトーシスは適度に抑制されたが、関節軟骨の基質分解酵素の発現は十分に抑制され、関節軟骨にとっては保護的な環境となることが判明した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初予想していたような一方向性の結果ではなかったが、その代わりにIKKシグナル、そしてNF-kBシグナルが軟骨細胞で発揮している多彩な作用を解明することができた。

今後の研究の推進方策

最終年度は、複数ある阻害剤の中から最も治療効果の高い薬剤とその最適な投与量を、マウス変形性関節症モデルを用いて検証する。またエイジングモデルなど複数のモデルも併用してその効果を検証する。

次年度の研究費の使用計画

研究がおおむね順調に進んだため次年度の計画資金とする。
最終年度としての研究成果の総括に達するまでの研究費、成果発表にかかる費用。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of fibroblast growth factor-18 as a molecule to protect adult articular cartilage by gene expression profiling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mori Y, Saito T, Chang SH, Kobayashi H, Ladel CH, Guehring H, Chung UI, Kawaguchi H.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 289 ページ: 10192-200
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.524090.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of Col2a1-EGFP iPS cells for monitoring chondrogenic differentiation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Yano F, Mori D, Ohba S, Hojo H, Otsu M, Eto K, Nakauchi H, Tanaka S, Chung UI, Kawaguchi H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e74137
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0074137
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional induction of ADAMTS5 protein by nuclear factor-κB (NF-κB) family member RelA/p65 in chondrocytes during osteoarthritis development. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Hirata M, Saito T, Itoh S, Chung UI, Kawaguchi H.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288 ページ: 28620-9
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.452169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell-sheet technology combined with a thienoindazole derivative small compound TD-198946 for cartilage regeneration. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yano F, Hojo H, Ohba S, Saito T, Honnami M, Mochizuki M, Takato T, Kawaguchi H, Chung UI.
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 34 ページ: 5581-7.
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2013.04.008.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hedgehog-Gli activators direct osteo-chondrogenic function of bone morphogenetic protein toward osteogenesis in the perichondrium. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hojo H, Ohba S, Taniguchi K, Shirai M, Yano F, Saito T, Ikeda T, Nakajima K, Komiyama Y, Nakagata N, Suzuki K, Mishina Y, Yamada M, Konno T, Takato T, Kawaguchi H, Kambara H, Chung UI.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 288 ページ: 9924-32
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.409342.
  • 査読あり
• [学会発表] NF-κBファミリーメンバーRelA/p65は、軟骨細胞のアポトーシスを阻害することで、骨格形成と変形性関節症の進行を制御する.
  • 著者名/発表者名: 小林寛、平田真、伊藤祥三、斎藤琢、鄭雄一、中村耕三、川口浩
  • 学会等名: 第28回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] NF-κB family member Rela/p65 in chondrocytes controls skeletal growth and osteoarthritis development by inhibiting chondrocyte apoptosis.
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Hirata M, Saito T, Itoh S, , Hosaka Y, Akiyama H, Chung UI, Kawaguchi H.
  • 学会等名: 2013 Osteoarthritis Research Society International (OARSI) World Congress.
  • 発表場所: Philadelphia, USA
• [学会発表] Identification of fibroblast growth factor-18 as a molecule to protect and regenerate articular cartilage.
  • 著者名/発表者名: Mori Y, Saito T, Ladel CH, Guehring H, Chung UI, Kawaguchi H
  • 学会等名: 2013 Osteoarthritis Research Society International (OARSI) World Congress.
  • 発表場所: Philadelphia, USA
• [学会発表] NF-κB family member Rela/p65 in chondrocytes controls skeletal growth and osteoarthritis development by inhibiting chondrocyte apoptosis.
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Hirata M, Saito T, Itoh S, , Hosaka Y, Akiyama H, Chung UI, Kawaguchi H..
  • 学会等名: ASBMR 2013, American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Boltimore, USA