滑膜組織でのアクアポリン機能制御により関節水症の治療法の開発をめざす

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24592272
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 大塚 隆信 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10185316)
• 研究分担者: 永谷 祐子 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90291583) ; 浅井 清文 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70212462)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 関節リウマチ / アクアポリン / 線維芽細胞様滑膜細胞 / ヒアルロン酸

研究実績の概要

整形外科疾患では種々の病態により関節水腫の発症をみる。いわゆる“水がたまる”といった症状であるが、疼痛を伴わない場合でも、関節可動域の制限など苦痛を伴う症例がある。日常臨床においては、関節穿刺、副腎皮質ホルモンの関節内投与、関節鏡視下滑膜切除術などの対症療法がとられることが多く、しばしば再発する。本研究では水チャネルを介しての関節水腫発症の分子機構を解明し，効果的治療法の開発を目的とした。
我々は水チャネル（アクアポリン；AQP）ファミリー12種のうち、AQP-1、AQP-3、AQP-9が滑膜組織に発現し水腫発症に密接に関与していることを初めて見いだした。細菌性関節炎、結晶誘発性関節炎の滑膜検体を入手することができず、これらの疾患の滑膜では解析ができなかった。また人工膝関節置換術のさいに患者の承諾を得て採取した滑膜を培養し、3から9代継代し形態学的に均一な線維芽細胞様滑膜培養細胞を得た。AQP-9は、OAよりRAで高発現していることから、AQP-9を主な標的とした滑膜培養細胞を用いた検索を行なった。AQP-9はTNFαにて濃度依存性に誘導された。
臨床ではヒアルロン酸関節内注射によって関節水症の症状改善がしばしばみられるが、ヒアルロン酸の作用機序について分子生物学的な検討がなされた研究は極めて少ない。本研究ではAQPの発現の関与を考えた。TNFα誘導によるAQP-9発現がヒアルロン酸にて抑制あるいは誘導されるかを検討したが、明らかな有効性は認めなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Rac limits TGF-β-induced VEGF synthesis in osteoblasts. Mol Cell Endocrinol. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N, Otsuka T, Kondo A, Matsushima-Nishiwaki R, Kuroyanagi G, Kozawa O, Tokuda H.
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol 巻: 405 ページ: 35-41
  • DOI: 10.1016/j.mce.2015.02.002.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tumor necrosis factor stimulates osteoclastogenesis from human bone marrow cells under hypoxic conditions. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nomura T, Aoyama M, Waguri-Nagaya Y, Goto Y, Suzuki M, Miyazawa K, Asai K, Goto S.
  • 雑誌名: Exp Cell Res 巻: 321 ページ: 167-177
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2013.11.020.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Derivation of mesenchymal stromal cells from pluripotent stem cells through a neural crest lineage using small molecule compounds with defined media. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukuta M, Nakai Y, Kirino K, Nakagawa M, Sekiguchi K, Nagata S, Matsumoto Y, Yamamoto T, Umeda K, Heike T, Okumura N, Koizumi N, Sato T, Nakahata T, Saito M, Otsuka T, Kinoshita S, Ueno M, Ikeya M, Toguchida J.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e112291
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0112291.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Down-regulation by resveratrol of basic fibroblast growth factor-stimulated osteoprotegerin synthesis through suppression of Akt in osteoblasts. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kuroyanagi G, Otsuka T, Yamamoto N, Matsushima-Nishiwaki R, Nakakami A, Mizutani J, Kozawa O, Tokuda H.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 15 ページ: 17886-900
  • DOI: 10.3892/ijmm.2014.1934.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulation by resveratrol of prostaglandin E2-stimulated osteoprotegerin synthesis in osteoblasts. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N, Tokuda H, Kuroyanagi G, Mizutani J, Matsushima-Nishiwaki R, Kondo A, Kozawa O, Otsuka T.
  • 雑誌名: Int J Mol Med 巻: 34 ページ: 1439-45
  • DOI: 10.3892/ijmm.2014.1934
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] The inhibitory effect of synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs and steroids on gliostatin/platelet-derived endothelial cell growth factor production in human fibroblast-like synoviocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi Y, Waguri-Nagaya Y, Tatematsu N, Kobayashi M, Goto H, Nozaki M, Ikuta K, Aoyama M, Asai K, Otsuka T.
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology
  • 発表場所: Fiera Roma (Roma, Italy)
  • 年月日: 2015-06-10 – 2015-06-13
• [学会発表] A Role For P38 Mitogen-Activated Protein Kinase (Mapk) In Gliostatin Production In Rheumatoid Fibroblast-Like Synoviocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ikuta K, Kawaguchi Y, Waguri-Nagaya Y, Tatematsu N, Kobayashi M, Goto H, Nozaki M, Aoyama M, Asai K, Otsuka T.
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology
  • 発表場所: Fiera Roma (Roma, Italy)
  • 年月日: 2015-06-10 – 2015-06-13
• [学会発表] The importance of gliostatin as an indicator of disease activity in patients with rheumatoid arthritis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikuta K, Waguri-Nagaya Y, Tatematsu N, Kawaguchi Y, Kobayashi M, Aoyama M, Asai K, Otsuka T.
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology
  • 発表場所: Le Palais des Congres de Paris (Paris, France)
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-14
• [学会発表] Gliostatin regulates vascular endothelial growth-factor production in human fibroblast-like synoviocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi Y, Waguri-Nagaya Y, Tatematsu N, Kobayashi M, Goto H, Nozaki M, Ikuta K, Aoyama M, Asai K, Otsuka T.
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology
  • 発表場所: Le Palais des Congres de Paris (Paris, France)
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-14