メトトレキサートに対する薬剤反応性遺伝子の同定

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24592285
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 猪狩 勝則 東京女子医科大学, 医学部, 准教授 (80343557)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 薬剤反応性遺伝子 / メトトレキサート / 関節リウマチ

研究実績の概要

他のプロジェクトで実施したゲノムワイド関連解析（GWAS）で得られたゲノムワイド多形情報を利用して一次スクリーニングを行った。GWASのプラットフォームにはGenome-Wide Human SNP Array 6.0（アフィメトリクス社）を使用した。Qualitycontrol(QC)および遺伝統計解析の解析プログラムにはフリーソフトウェアであるPLINKを用いた。薬剤反応性としてDAS28変化量を従属変数とし、説明変数に各SNPと調整因子(投与前の疾患活動性、MTX平均投与量、性)を加えたロジスティック回帰分析を行った。解析対象となった患者数は132名であった。その結果、ゲノムワイド水準に達したSNPはなく、申請段階で基準としたP < 1X10-5をクリアしたSNPも存在しなかった。26SNPがP < 1X10-4をクリアしたため、バリデーションを行ったがやはり有意な結果が得られなかった。
この時点で幸い他のプロジェクトとして追加のGWASタイピングを行うことになったので、あらためて一次スクリーニングからやり直すこととなった。GWASのプラットフォームにはHuman Omni Express（イルミナ社）を使用した。この時点で収集していたほぼすべてのDNAサンプルとなる2393例でタイピングを行った。あらためて同様の作業を行い、QC後に607,811SNP、MTX投与データのある678名が解析対象となった。その結果、やはりゲノムワイド水準に達したSNPはなかったが、P < 1X10-5をクリアしたSNPが3つ得られた。18番染色体上のCCBE1（P = 0.0000047）、1番染色体上のRCSD1（P = 0.0000058）、8番染色体上のEFR3A（P = 0.0000084）の近傍もしくはイントロンに存在するSNPであった。一次スクリーニングでほぼ全てのDNAサンプルを使用したため、バリデーションのために新たなDNAサンプルの収集が必要となった。平成27年4月時点で520を超えるサンプル収集に成功している。

研究成果

• [雑誌論文] Construct validity, reliability, response rate, and association with disease activity of the quick disabilities of the arm, shoulder and hand questionnaire in the assessment of rheumatoid arthritis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ochi K, Iwamoto T, Saito A, Ikari K, Toyama Y, Taniguchi A, Yamanaka H, Momohara S.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: X ページ: X
  • DOI: 10.3109/14397595
  • 査読あり
• [雑誌論文] An association between the 74th amino acid position of HLA-DRB1 and ACPA levels of Japanese ACPA-positive RA. (2015)
  • 著者名/発表者名: Terao C, Suzuki A, Ikari K, Kochi Y, Ohmura K, Katayama M, Nakabo S, Yamamoto N, Suzuki T, Iwamoto T, Yurugi K, Miura Y, Maekawa T, Takasugi K, Kubo M, Saji H, Taniguchi A, Momohara S, Yamamoto K, Yamanaka H, Mimori T, Matsuda F.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: X ページ: X
  • DOI: 10.1002/art.39133
  • 査読あり
• [雑誌論文] A main contribution of DRB1*04:05 among shared epitope and involvement of 57th DRB1 amino acid in association with joint destruction in ACPA(+) RA. (2015)
  • 著者名/発表者名: Terao C, Yano K, Ikari K, Furu M, Yamakawa N, Yoshida S, Hashimoto M, Ito H, Fujii T, Ohmura K, Yurugi K, Miura Y, Maekawa T, Taniguchi A, Momohara S, Yamanaka H, Mimori T, Matsuda F.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: X ページ: X
  • DOI: 10.1002/art.39105
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk factors for established vertebral fractures in Japanese patients with rheumatoid arthritis: Results from a large prospective observational cohort study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishida O, Furuya T, Inoue E, Ochi K, Ikari K, Taniguchi A, Yamanaka H, Momohara S.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: X ページ: X
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validity and responsiveness of a self-administered foot evaluation questionnaire in rheumatoid arthritis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yano K, Ikari K, Ochi K, Ishida O, Sakuma Y, Yoshida S, Koyama T, Koenuma N, Momohara S.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: X ページ: X
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ten-year incidences of self-reported non-vertebral fractures in Japanese patients with rheumatoid arthritis: discrepancy between disease activity control and the incidence of non-vertebral fracture. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ochi K, Inoue E, Furuya T, Ikari K, Toyama Y, Taniguchi A, Yamanaka H, Momohara S.
  • 雑誌名: Osteoporos Int. 巻: 26 ページ: 961-8
  • DOI: 10.1007/s00198-014-2911-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Response to ‘Peptidyl arginine deiminase type IV (PADI4) haplotypes interact with shared epitope regardless of anti-cyclic citrullinated peptide antibody or erosive joint status in rheumatoid arthritis: a case control study’ (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikari K, Yano K, Yoshida S, Taniguchi A, Yamanaka H, Momohara S.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 16 ページ: 422
  • DOI: 10.1186/s13075-014-0422-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An Osteoprotegerin Gene Polymorphism Is Associated with an Increased Risk of Hip Fracture in Japanese Patients with Rheumatoid Arthritis: Results from the IORRA Observational Cohort Study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S, Ikari K, Furuya T, Toyama Y, Taniguchi A, Yamanaka H, Momohara S.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 ページ: e104587
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0104587
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Attrition rupture of ulnar nerve in an elbow of a patient with rheumatoid arthritis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ochi K, Ikari K, Momohara S.
  • 雑誌名: J Rheumatol. 巻: 41 ページ: 2085
  • DOI: 10.3899/jrheum.140555
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of smoking and shared epitope on the production of ACPA and RF in a Japanese adult population: The Nagahama Study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Terao C, Ohmura K, Ikari K, Kawaguchi T, Takahashi M, Setoh K, Nakayama T, Kosugi S, Sekine A, Tabara Y, Taniguchi A, Momohara S, Yamanaka H, Yamada R, Matsuda F, Mimori T; on behalf of the Nagahama Study Group.
  • 雑誌名: Arthritis Care Res (Hoboken). 巻: 66 ページ: 1818-27
  • DOI: 10.1002/acr.22385.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent trends in orthopedic surgery aiming to improve quality of life for those with rheumatoid arthritis: data from a large observational cohort. (2014)
  • 著者名/発表者名: Momohara S, Inoue E, Ikari K, Ochi K, Ishida O, Yano K, Sakuma Y, Yoshida S, Koyama T, Koenuma N, Taniguchi A, Yamanaka H.
  • 雑誌名: J Rheumatol. 巻: 41 ページ: 862-6
  • DOI: 10.3899/jrheum.131018
  • 査読あり
• [備考] 東京女子医科大学膠原病リウマチ痛風センター
  • URL: http://www.twmu.ac.jp/IOR/