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脳内には全身麻酔薬と同様に向精神作用と鎮痛作用を有するカンナビノイド(アナンダミド)が存在する。本研究の目的は、脳内アナンダミ系の活動と全身麻酔薬の催眠鎮静作用と鎮痛作用の関連を明らかにしようとするものである。
昨年度までに。脳内のカンナビノイドCB1受容体の拮抗薬が全身麻酔薬亜酸化窒素の鎮痛作用に対して、髄腔内投与では鎮痛作用に拮抗し、脳室内投与では鎮痛作用には影響しないが、鎮痛作用に対する急性耐性形成を阻止することを明らかにした。本年度は、亜酸化窒素が脳内アナンダミド系の活動に及ぼす影響を検討するため、脳内アナンダミドの含量測定を試みる予定であったが、測定系の調整が不良のため、リガンドに暴露されると低下することがしられているCB1受容体の発現量を測定した。
雄性Wistarラットに75％亜酸化窒素を1時間(n=6)、2時間(n=6) 、4時間(n=6)吸入させた。対照として、揮発性麻酔薬を短時間吸入させたラットを使用した。断頭後、ラットの脳を取り出し大脳皮質(左右)、海馬、線条体、脳幹、小脳に切り分け、RT-PCR法を用いてそれぞれのCB1受容体遺伝子の発現量解析を行った。
亜酸化窒素投与の有無に関わらず、海馬、線条体、小脳にCB1受容体の発現量が多かった。亜酸化窒素2時間投与によって、大脳皮質、海馬、線条体、小脳で対照値に比べ有意に発現量が低下した。また、亜酸化窒素を4時間投与すると、各部位の発現量は対照値に近づいた。今回の結果から、亜酸化窒素の投与によってCB1受容体発現量の低下が生じることと、時間の経過とともにその影響が減じる、すなわち急性耐性が形成されることが明らかにされた。これらの結果は、亜酸化窒素の鎮痛作用に対して形成される急性耐性をカンナビノイドの拮抗薬が阻止することに合致する知見であり、亜酸化窒素がカンナビノイド様作用を示す、あるいは内因性カンナビノイドの作用を増強することを示唆するものである。
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