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2012 年度 実施状況報告書

ヒストンによる末梢感作を介した慢性疼痛制御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 24592356
研究種目

基盤研究(C)

研究機関和歌山県立医科大学

研究代表者

木口 倫一  和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (90433341)

研究分担者 小林 悠佳  和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (20511562)
岸岡 史郎  和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (60137255)
深澤 洋滋  関西医療大学, 保健医療学部, 講師 (70336882)
研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2015-03-31
キーワードヒストン / 神経障害性疼痛 / マクロファージ / サイトカイン / ケモカイン / エピジェネティクス / MIP / VEGF
研究概要

慢性疼痛の病態生理には慢性神経炎症が重要である。核内ヒストンおよび細胞外ヒストンにより制御される神経炎症の分子基盤解明を目的とし、本研究を行った。
坐骨神経部分結紮(PSL)モデルマウスを用い、生化学的、組織化学的および行動薬理学的手法により各種解析を行った。
傷害坐骨神経において、代表的な炎症性ケモカインであるCCL2、CCL3およびその受容体(CCR1、CCR2、CCR5)の長期的発現増加が認められた。またマクロファージ活性化因子の一つであるVEGFの発現増加が観察された。傷害神経において、CCL2、CCL3ならびにVEGF遺伝子のプロモーター領域におけるヒストン修飾をクロマチン免疫沈降法により評価した。いずれの遺伝子においても、転写促進に関与するヒストンH3のK9アセチル化およびK4トリメチル化が亢進していた。さらに、ヒストンH3の修飾変化は主に傷害神経に集積する循環マクロファージまたは好中球において生じることを見出した。ヒストンアセチル化酵素の阻害薬を用いると、PSLによるこれら神経炎症責任因子の発現増加が抑制され、さらにPSL後に惹起される神経障害性疼痛行動も軽減された。傷害神経において発現変動する因子をマイクロアレイにより網羅的に解析し、上記の因子を含む種々の炎症性因子が発現増加することを明らかにした。
本年度の結論として、主に神経炎症責任因子の発現調節における核内ヒストンの役割を明らかにした。核内ヒストン修飾に基づく免疫細胞の動態および機能変化は、慢性疼痛の分子基盤において重要な役割を担うことが示唆され、今後の更なる発展が期待できる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

期間全体における目標は、慢性疼痛の病態生理における核内ヒストンおよび細胞外ヒストンの役割を明らかにすることである。初年度は主に核内ヒストンの役割を中心に評価する計画であった。前述の通り、注目すべき新たな知見が得られたといえる。

今後の研究の推進方策

今後は、慢性疼痛の病態生理における細胞外ヒストンの役割に焦点を当てた研究を行う。免疫細胞の動態変化やサイトカイン発現に及ぼす細胞外ヒストンの影響について検討すると共に、ヒストン依存的な末梢感作に基づく中枢感作制御機構の解明を目指した研究を展開する。

次年度の研究費の使用計画

次年度の研究費は主に消耗品費として用いる。生化学・分子生物学実験、組織化学実験、培養実験において必要な試薬、キット類およびディスポーザブル器具の購入費に充てる。備品の購入計画はない。また、研究成果を学会にて発表するため、旅費を計上する。

  • 研究成果

    (15件)

すべて 2012 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (8件) (うち招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Epigenetic augmentation of the macrophage inflammatory protein 2/C-X-C chemokine receptor type 2 axis through histone H3 acetylation in injured peripheral nerves elicits neuropathic pain2012

    • 著者名/発表者名
      Kiguchi N, Kobayashi Y, Maeda T, Fukazawa Y, Tohya K, Kimura M, Kishioka S
    • 雑誌名

      J Pharmacol Exp Ther

      巻: 340 ページ: 577-587

    • DOI

      10.1124/jpet.111.187724.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] CC-chemokine ligand 4/macrophage inflammatory protein-1beta participates in the induction of neuropathic pain after peripheral nerve injury2012

    • 著者名/発表者名
      Saika F, Kiguchi N, Kobayashi Y, Fukazawa Y, Kishioka S
    • 雑誌名

      Eur J Pain

      巻: 16 ページ: 1271-1280

    • DOI

      10.1002/j.1532-2149.2012.00146.x.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Chemokines and cytokines in neuroinflammation leading to neuropathic pain2012

    • 著者名/発表者名
      Kiguchi N, Kobayashi Y, Kishioka S
    • 雑誌名

      Curr Opin Pharmacol

      巻: 12 ページ: 55-61

    • DOI

      10.1016/j.coph.2011.10.007.

  • [雑誌論文] Activation of nicotinic acetylcholine receptors on bone marrow-derived cells relieves neuropathic pain accompanied by peripheral neuroinflammation2012

    • 著者名/発表者名
      Kiguchi N, Kobayashi Y, Maeda T, Tominaga S, Nakamura J, Fukazawa Y, Ozaki M, Kishioka S
    • 雑誌名

      Neurochem Int

      巻: 61 ページ: 1212-1219

    • DOI

      10.1016/j.neuint.2012.09.001.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The critical role of spinal ceramide in the development of partial sciatic nerve ligation-induced neuropathic pain in mice2012

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi Y, Kiguchi N, Maeda T, Ozaki M, Kishioka S
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 421 ページ: 318-322

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2012.03.153.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibition of morphine tolerance is mediated by painful stimuli via central mechanisms2012

    • 著者名/発表者名
      Iwai S, Kiguchi N, Kobayashi Y, Fukazawa Y, Saika F, Ueno K, Yamamoto C, Kishioka S
    • 雑誌名

      Drug Discov Ther

      巻: 6 ページ: 31-37

    • 査読あり
  • [学会発表] 骨髄由来細胞におけるニコチン性アセチルコリン受容体シグナルは神経障害性疼痛を改善する

    • 著者名/発表者名
      木口倫一、小林悠佳、前田武彦、冨永信太、中村淳、岸岡史郎
    • 学会等名
      第121回日本薬理学会近畿部会
    • 発表場所
      徳島
  • [学会発表] Epigenetic Augmentation of the Macrophage Inflammatory Protein 2/C-X-C Chemokine Receptor Type 2 Axis through Histone H3 Acetylation in Injured Peripheral Nerves Elicits Neuropathic Pain

    • 著者名/発表者名
      木口倫一
    • 学会等名
      第80回和歌山医学会総会
    • 発表場所
      和歌山
    • 招待講演
  • [学会発表] マクロファージ炎症性タンパク質は末梢神経炎症を介して神経障害性疼痛を惹起する

    • 著者名/発表者名
      木口倫一、岸岡史郎
    • 学会等名
      第34回日本疼痛学会
    • 発表場所
      熊本
  • [学会発表] 骨髄由来細胞におけるニコチン性アセチルコリン受容体シグナルの神経障害性疼痛改善効果

    • 著者名/発表者名
      木口倫一、小林悠佳、前田武彦、岸岡史郎
    • 学会等名
      第35回日本神経科学大会
    • 発表場所
      名古屋
  • [学会発表] Augmentation of the MIP-2/CXCR2 axis through histone H3 acetylation in injured peripheral nerves facilitates neuropathic pain

    • 著者名/発表者名
      Kiguchi N, Kobayashi Y, Kishioka S
    • 学会等名
      Neuroscience 2012, SfN’s 42nd annual meeting
    • 発表場所
      New Orleans, LA, USA
  • [学会発表] ケモカインによる末梢感作と神経障害性疼痛

    • 著者名/発表者名
      木口倫一、小林悠佳、岸岡史郎
    • 学会等名
      第1回ニューロカンファレンス和歌山
    • 発表場所
      和歌山
  • [学会発表] Macrophage inflammatory proteins contributing to neuropathic pain were upregulated by histone modifications after peripheral nerve injury

    • 著者名/発表者名
      Kiguchi N, Kobayashi Y, Kishioka S
    • 学会等名
      International Symposium for Neurosciences 2013
    • 発表場所
      仙台
  • [学会発表] 血管新生マクロファージは末梢神経炎症を伴う神経障害性疼痛に関与する

    • 著者名/発表者名
      木口倫一、小林悠佳、岸岡史郎
    • 学会等名
      第86回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      福岡
  • [備考] 和歌山県立医科大学医学部薬理学教室

    • URL

      http://www.wakayama-med.ac.jp/dept/igakubu/160416/index.html

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公開日: 2014-07-24  

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