| 研究課題/領域番号 |
24592356
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| 研究機関 | 和歌山県立医科大学 |
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研究代表者 |
木口 倫一 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (90433341)
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| 研究分担者 |
小林 悠佳 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (20511562)
岸岡 史郎 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (60137255)
深澤 洋滋 関西医療大学, 保健医療学部, 講師 (70336882)
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| キーワード | ヒストン / 神経障害性疼痛 / マクロファージ / サイトカイン / ケモカイン / エピジェネティクス / CCL3 / CCL8 |
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| 研究概要 |
神経障害性疼痛の病態生理は慢性神経炎症と密接に関連しており、サイトカイン・ケモカインなどの液性因子を介した細胞間クロストークが重要な役割を果たす。本研究では神経障害性疼痛責任分子の発現に及ぼすヒストン修飾の影響に着目した。
マウスに坐骨神経部分結紮を施すと、傷害部位にマクロファージなどの免疫細胞が浸潤し、それに伴う長期的疼痛行動が認められた。マイクロアレイにより傷害坐骨神経におけるケモカイン発現変動を網羅的に解析すると、これまでに慢性疼痛との関連が報告されているCCL2、CCL3の発現増加が認められた。またそれらの受容体であるCCR1、CCR2およびCCR5の発現増加も認められ、これらのケモカインリガンドならびに受容体はいずれもマクロファージに発現することが免疫染色より示された。これら遺伝子のプロモーター領域におけるヒストン修飾をクロマチン免疫沈降により評価したところ、転写促進に関与するヒストンH3のK9アセチル化およびK4トリメチル化が亢進していた。また新たに、CCL8が傷害部位のマクロファージにおいて認められ、CCL3同様、ヒストンH3修飾を介して長期的に発現増加することを見出した。K9アセチル化またはK4トリメチル化ヒストンH3はともにマクロファージに多く局在していることも明らかになった。
本年度までの結果をまとめると、神経傷害後に浸潤するマクロファージではヒストンH3の修飾変化が生じている。そのエピジェネティック制御に基づく種々のケモカイン発現増加は神経障害性疼痛の末梢性分子基盤であると考えられる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
研究期間を通じて、慢性疼痛の病態生理におけるヒストンの役割を明らかにすることを目的としている。特に核内ヒストンの役割について顕著かつ重要な知見が得られたことより、それに重点をおいて本年度の検討を進めた。新たな知見を踏まえ、マクロファージを核とした慢性疼痛の末梢性分子基盤におけるヒストンの役割が明らかになりつつある。
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| 今後の研究の推進方策 |
最終年度は、これまでの結果を踏まえて慢性疼痛の末梢性分子基盤を総合的に検討していく。具体的にはヒストン修飾に関連したマクロファージのフェノタイプ変化や、それに続く中枢レベルでの機能変化に着目する。さらに細胞外ヒストンの役割についても検討を行い、神経障害性疼痛治療標的としてのヒストンの可能性を提示する。
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