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2014 年度 実績報告書

ヒストンによる末梢感作を介した慢性疼痛制御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 24592356
研究機関和歌山県立医科大学

研究代表者

木口 倫一  和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (90433341)

研究分担者 小林 悠佳  和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (20511562)
岸岡 史郎  和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (60137255)
深澤 洋滋  関西医療大学, 保健医療学部, 准教授 (70336882)
研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2015-03-31
キーワードヒストン / エピジェネティクス / 神経障害性疼痛 / マクロファージ / ケモカイン / サイトカイン / CCL3 / フェノタイプ
研究実績の概要

複雑かつ難治性の慢性疼痛は、疼痛伝達経路における慢性神経炎症が重要な分子基盤であると理解され始めている。本研究は特に核タンパク質であるヒストンを介した慢性疼痛の末梢性分子基盤を明らかにするために遂行された。
マウスの坐骨神経に部分結紮傷害を施すと、慢性疼痛の責任分子であるサイトカイン(IL-1β、TNF-αなど)やケモカイン(CCL2、CCL3、CCL8など)を含む種々の炎症性分子が発現増加し、その大部分は血中より浸潤したマクロファージにより供給されることを各種解析により見出した。またそれらの発現は、各々のプロモーター領域におけるヒストンH3のエピジェネティクス修飾(アセチル化、メチル化)に基づいて誘導されることも生化学的・組織化学的解析により明らかにした。これらのエピジェネティクス修飾変化が生じたマクロファージは主に、神経炎症の慢性化と密接に関与する炎症性(M1)フェノタイプへと転化していることが伺えた。
in vivoならびにin vitroの実験系においてM1マクロファージにサイトカインIL-4を処置すると、炎症性因子の発現低下と共に、抑制性(M2)フェノタイプへの転化が観察された。また同時に、神経傷害後に生じる痛覚過敏やアロディニアもIL-4投与により改善された。マクロファージの欠損モデルを用いた実験においても、これらの疼痛行動が抑制されたことより、ヒストン修飾変化を伴ったM1マクロファージの重要性が示された。
本研究の結論として、傷害末梢神経に浸潤するマクロファージではヒストン修飾変化に基づくフェノタイプ変化が生じており、それらが産生する炎症性因子が慢性疼痛の病態基盤を担うことを明らかにした。さらにこれらの阻害薬を用いた薬理学的アプローチが、慢性疼痛の新規治療法の確立に繋がる可能性も示唆している。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2015 2014 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (6件) (うち招待講演 2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Peripheral alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor signalling attenuates tactile allodynia and thermal hyperalgesia after nerve injury in mice.2015

    • 著者名/発表者名
      Saika F, Kiguchi N, Kobayashi Y, Kishioka S.
    • 雑誌名

      Acta Physiol (Oxf)

      巻: 213(2) ページ: 462-71

    • DOI

      10.1111/apha.12437

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Peripheral interleukin-4 ameliorates inflammatory macrophage-dependent neuropathic pain.2015

    • 著者名/発表者名
      Kiguchi N, Kobayashi Y, Saika F, Sakaguchi H, Maeda T, Kishioka S
    • 雑誌名

      Pain

      巻: 156(4) ページ: 684-93

    • DOI

      10.1097/j.pain.0000000000000097.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Epigenetic regulation of CC-chemokine ligand 2 in nonresolving inflammation.2014

    • 著者名/発表者名
      Kiguchi N, Saika F, Kobayashi Y, Kishioka S
    • 雑誌名

      Biomol Concepts

      巻: 5(4) ページ: 265-73

    • DOI

      10.1515/bmc-2014-0022

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] IL-13 はマクロファージのフェノタイプシフトによって神経障害性疼痛を緩和する2015

    • 著者名/発表者名
      阪口晴香、木口倫一、小林悠佳、雑賀史浩、岸岡史郎
    • 学会等名
      第88回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2015-03-20
  • [学会発表] 末梢免疫細胞を標的とした神経障害性疼痛病態の解明2015

    • 著者名/発表者名
      小林悠佳、木口倫一、深澤洋滋、雑賀史浩、前田武彦、岸岡史郎
    • 学会等名
      第88回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2015-03-20
    • 招待講演
  • [学会発表] IL-13は末梢神経傷害時の炎症性マクロファージを抑制する2014

    • 著者名/発表者名
      阪口晴香、木口倫一、小林悠佳、雑賀史浩、岸岡史郎
    • 学会等名
      第126回日本薬理学会近畿部会
    • 発表場所
      和歌山
    • 年月日
      2014-10-24
  • [学会発表] マクロファージを標的とした神経障害性疼痛治療戦略の検討2014

    • 著者名/発表者名
      木口倫一、小林悠佳、雑賀史浩、岸岡史郎
    • 学会等名
      第34回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2014-09-06
  • [学会発表] Peripheral macrophages in long-lasting neuroinflammation and neuropathic pain.2014

    • 著者名/発表者名
      Kiguchi N, Kishioka S
    • 学会等名
      生体機能と創薬シンポジウム2014
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2014-08-29
    • 招待講演
  • [学会発表] IL-4はマクロファージの機能調節を介して神経障害性疼痛を改善する2014

    • 著者名/発表者名
      木口倫一、小林悠佳、岸岡史郎
    • 学会等名
      第36回日本疼痛学会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2014-06-21
  • [備考] 和歌山県立医科大学医学部薬理学教室

    • URL

      http://www.wakayama-med.ac.jp/dept/igakubu/160416/index.html

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公開日: 2016-06-01  

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