| 研究課題/領域番号 |
24592369
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 研究機関 | 産業医科大学 |
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研究代表者 |
堀下 貴文 産業医科大学, 医学部, 講師 (40369070)
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| 研究分担者 |
佐多 竹良 産業医科大学, 医学部, 教授 (60128030)
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| 研究期間 (年度) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| キーワード | 神経障害性疼痛 / 内因性カンナビノイド / アナンダマイド / 疼痛抑制機序の解明 / 新たな鎮痛薬開発 |
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| 研究概要 |
慢性疼痛を代表する神経障害性疼痛は難治性であることが多く、病態機序についても解明にはいたっておらず、その解明とともに新たな鎮痛薬開発が望まれている。強い鎮痛作用を持つ脳内物質、内因性カンナビノイドが新たな鎮痛薬として期待がもたれているが、開発にはいたっていない。内因性カンナビノイドの疼痛抑制機序そのものが不明な点が多く、これを解明することが新たな鎮痛薬開発への鍵と考えられる。そこで、神経障害性疼痛に対する新たな鎮痛薬開発に貢献することを目的として、内因性カンナビノイドの疼痛抑制機序全貌を分子レベルで解明するための研究計画を立てた。①電気生理学的手法（アフリカツメガエル卵母細胞発現系による再構築系実験と神経細胞を用いた実験）による疼痛機序に関与する受容体・イオンチャネルに対する内因性カンナビノイドの影響解析、②神経障害性疼痛のモデルマウスに対する内因性カンナビノイドの疼痛抑制効果の解析、③ノックアウトマウス・神経障害性疼痛モデルマウスに対する内因性カンナビノイドの疼痛抑制効果の解析、である。
我々は、アフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いた電気生理学的実験により、内因性カンナビノイドであるアナンダマイドが、疼痛発現機序にへの関与が示唆されている電位依存性ナトリウムチャネル（Nav）サブユニット、Nav1.2、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8の機能を抑制することを報告してきたが、さらに抑制メカニズムを解明するため、同様の実験系により、アナンダマイドの使用依存性に関する実験を行った。その結果、アナンダマイドはNav1.8を除くNav1.2、Nav1.6、Nav1.7機能を使用依存性に抑制することを発見した。サブユニットの違いによる抑制機序相違の発見は、今後のアナンダマイドの分子レベルでの疼痛抑制機序解明への鍵となる可能性がある。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
内因性カンナビノイドの一つであるアナンダマイドが、神経障害性疼痛発現への関与が示唆されているナトリウムチャネルサブユニットの機能を抑制することを確認し、またその抑制形式まで確認することができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
内因性カンナビノイドのうち、アナンダマイド1種類についての実験のみを行っただけであるので、今後はその他の内因性カンナビノイドの種々のイオンチャネルや細胞膜受容体に対する影響を解析していく予定である。
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| 次年度の研究費の使用計画 |
使用する内因性カンナビノイドなど試薬の購入、分子レベルでの作用機序解明のための遺伝子操作に使用する遺伝子変異用のキットの購入に使用する予定である。
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