研究課題
基盤研究(C)
子宮内膜の増殖はエストロゲンによって制御されており、エストロゲンの生理活性は核内受容体であるエストロゲンレセプター (ER) により制御されている。内在性酸化コレステロールをリガンドとする肝臓X受容体 (LXR) は、脂質代謝と糖代謝の両方に関与する核内受容体であり、エストロゲン作用に拮抗し細胞増殖抑制作用をもつ可能性が近年明らかとなってきたが、そのメカニズムはほとんど不明である。LXRの子宮内膜における発現および作用機序について検討し、ERの持つ増殖能、分化制御への影響を検討することで、より安全なホルモン補充療法への開発へ結びつけることを本研究の主要な目的としている。以下のような新たな知見を我々の検討で新規に見出した。1) LXRには、αとβのサブタイプがあるが、乳癌抑制遺伝子として知られるDBC1は、細胞内およびin vitroの系においてLXRαとβと結合することを示した。2) LXRαおよびβとDBC1との結合は、リガンド（酸化コレステロール類似アゴニスト）に依存しない。3) LXRαおよびβのリガンド依存的転写活性増強作用に対し、DBC1は抑制作用をもたらすことを、ルシフェラーゼ活性測定にて示した。以前の我々の検討では、子宮内膜におけるDBC1の発現量が増殖期より分泌期の方が高いことを定量的PCRで示している。子宮内膜に対するLXRの作用とDBC1の作用が動的変化を示しうることが示唆されるため、細胞増殖作用を両者がどのようにコントロールするかを今後の検討課題とする。
2: おおむね順調に進展している
研究内容により、DBC1のLXR制御メカニズムが明らかになり分子作用が判明したことから、マウス、ヒト検体での研究に応用する基盤が整ったため。
LXRおよびDBC1の産婦人科領域における更なる機能を追求する必要があるものと考えられた。LXRの抗炎症効果は、産婦人科における代表的炎症性疾患である子宮内膜症の病態にも密接に関与している可能性が推測されるため、LXRアゴニストの投与がその病態に与える影響についての今後の研究を継続したい。
LXRに対するDBC1の転写制御メカニズムの更なる解明と、臨床応用としての子宮内膜症マウスモデルの構築を当面の目標としたい。
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