婦人科悪性腫瘍に対する新規治療法の開発：子宮平滑筋肉腫の生物学的応答性の解析

2012 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24592510
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 林 琢磨 信州大学, 医学部, 准教授 (60359726)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 子宮肉腫 / LMP2 / 子宮間葉系腫瘍 / 血行性転移

研究概要

子宮平滑筋肉腫(子宮肉腫)は、再発・転移を繰り返す難治性腫瘍であり、50歳以降その罹患率の増加が認められる。子宮平滑筋腫(子宮筋腫)は、人種を問わず50歳以上の成人女性の約80％が発症する良性腫瘍であるが、子宮肉腫との判別が極めて難しい場合もある。子宮肉腫は、既存の化学療法に対して抵抗性を示すため、外科的治療法が唯一有効性のある治療法とされる。特に、再発・転移に対する治療法の選択は、限りなく狭い。そこで、子宮肉腫に対する新規治療法の確立に向け、子宮肉腫細胞の生物学的特性を理解することが重要である。これまで、私達の研究グループは、米国・MITの利根川 進 教授の研究協力のもと、イムノプロテアソーム構成因子LMP2の欠損マウスで、子宮肉腫が高頻度に自然発症することを報告した。そこで、私達の研究グループは、病理ファイルより選別された各種生検組織でのLMP2の発現状況について免疫組織化学染色により検討を行なった。その結果、子宮肉腫で特異的なLMP2の著しい発現低下が認められた。さらに、LMP2に着目したMicroArrayの遺伝子プロファイリングより、子宮肉腫特異的にアクチン・カルモデュリン結合タンパク質であるCalponin h1の著しい発現低下が認められた。これまでの研究成果より、LMP2発現は、Calponin h1の発現を誘導し、LMP2による細胞形態の変化はCalponin h1を介して行なわれていることが明らかとされた。さらに、LMP2により発現誘導されたCalponin h1は、子宮肉腫細胞の浸潤能を有意に低下させることが認められた。現在、私達の研究グループは、子宮肉腫を中心とした子宮間葉系腫瘍の生物学的特徴の解析を行い、新規治療に向けた標的因子の探索を行っている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

子宮肉腫に対する新規治療法の確立に向け、子宮肉腫細胞の生物学的特性を理解することが重要である。私達のこれまでの結果より、子宮肉腫で特異的なLMP2の著しい発現低下が認められ、LMP2が細胞増殖に対する負の制御を行なっている可能性が示唆されている。さらに、LMP2に着目したMicroArrayの遺伝子プロファイリングを行なったところ、LMP2の発現により子宮肉腫細胞において特異的に発現誘導される因子が特定された。この結果、概ね当初の計画に準じた研究が進展している。

今後の研究の推進方策

これまでの私達の研究成果は、IFN-γによる細胞増殖への抑制機能は、LMP2の発現による細胞増殖に対する負の制御に依存している可能性を示唆している。【目的】女性ホルモンによる性周期での、子宮体部、主に子宮平滑筋細胞の増殖におけるLMP2の役割を明らかにする。【対象と方法】マウスとヒト摘出組織を用いて、各性周期での女性ホルモンとその受容体の発現とLMP2の発現状況について組織学的に解析を行なう。

次年度の研究費の使用計画

マウスとヒト摘出組織を用いて、各性周期での女性ホルモンとその受容体の発現とLMP2の発現状況について組織学的に解析を行なう。従って、マウスの購入費・飼育費として40万円/1年度、組織解析に使用する試薬費20万円/1年度を使用する。概ね当初の計画通り研究が進行されているが、当初計画で見込んだよりも安価に備品・試薬を購入出来たので、次年度使用額が生じた。

研究成果

• [雑誌論文] Biological Significance of the Proteasome Subunit LMP2/b1i as a Tumor Suppresso in Human Uterine Leiomyosarcoma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Horiuchi A, Sano K, Gur G, Aburatani H, Ishiko O, Yaegashi N, Shiozawa T, Kanai Y, Zharhary D, Tonegawa S, Konishi I.
  • 雑誌名: J Cancer Res. Updates 巻: 1 ページ: 181-188
  • DOI: 10.6000/ 1929-2279.2012.01.02.4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteasome LMP2/b1i-differential expression in human uterine mesenchymal tumor. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Horiuchi A, Sano K, Gur G, Aburatani H, Ishiko O, Yaegashi N, Shiozawa T, Kanai Y, Zharhary D, Tonegawa S, Konishi I.
  • 雑誌名: Current Res. Cancer 巻: 1 ページ: 17-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor immunoediting: T cell-mediated immune surveillance to uterine leiomyosarcoma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Horiuchi A, Sano K, Hiraoka N, Kasai M, Ichimura T, Nagase S, Ishiko O, Kanai Y, Yaegashi N, Aburatani H, Shiozawa T, Tonegawa S, Konishi I.
  • 雑誌名: Current Res. Immunol 巻: 1 ページ: 9-19
  • 査読あり
• [雑誌論文] A POTENTIAL DIAGNOSTIC BIOMARKER FOR HUMAN UTERINE MESENCHYMAL TUMOR: PROTEASOME LMP2/b 1i SUBUNIT-DIFFERENTIAL EXPRESSION (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Horiuchi A, Gur G, Aburatani H, Ishiko O, Yaegashi N, Shiozawa T, Zharhary D, Tonegawa S, Konishi I
  • 雑誌名: Advance Laboratory Medicine International 巻: 2 ページ: 78-86
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential role of LMP2 as an anti-oncogenic factor in human uterine leiomyosarcoma: morphological significance of calponin h1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Horiuchi A, Sano K, Hiraoka N, Kasai M, Ichimura T, Nagase S, Ishiko O, Kanai Y, Yaegashi N, Aburatani H, Shiozawa T, Tonegawa S, Konishi I
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 586 ページ: 1824-1831
  • DOI: doi: 10.1016/j.febslet.2012.05.029.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A potential diagnostic biomarker: Proteasome subunit LMP2/b1i-differential expression in human uterus neoplasm. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Horiuchi A, Aburatani H, Ishiko O, Yaegashi N, Tonegawa S, Konishi I
  • 雑誌名: Diagnostic and Therapeutic Study 巻: 1 ページ: 45-51
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of inflammatory TNF-α-induced mismatch repair abnormal lities and microsatellite instability in the malignant transformation of ovarian endo metriosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fuseya C, Horiuchi A, Hayashi A, Suzuki A, Miyamoto T, Hayashi T, Tanri Shiozawa T.
  • 雑誌名: Human Pathol 巻: 43 ページ: 1964-1972
  • DOI: doi: 10.1016/j.humpath.2012.02.005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia upregulates ovarian cancer invasiveness via the binding of HIF-1a to a hypoxia-induced, methylation free hypoxia response element (HRE) of S100A4 gene (2012)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi A, Hayashi T, Kikuchi N, Hayashi A, Fuseya C, Shiozawa T, Konishi I
  • 雑誌名: Intl. J. Cancer 巻: 131 ページ: 1755-1767
  • DOI: doi: 10.1002/ijc.27448
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor Immuno editing from T cell-Mediated Immune Surveillance to Tumor-Escape of Uterine Laiomyosarcoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Horiuchi A, Sano K, Hiraoka N, Ichimura T, Ishiko O, Kanai Y, Yaegashi N, Aburatani H, Shiozawa T, Tonegawa S, Konishi I
  • 雑誌名: J Vaccines Vacci 巻: 1 ページ: 1-6
  • 査読あり
• [学会発表] 子宮間葉系腫瘍の鑑別に対する新規バイオマーカーの検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 林 琢磨、堀内 晶子、油谷 浩幸、利根川 進、小西 郁生
  • 学会等名: 第１回婦人科がんバイオマーカー研究会学術集会
  • 発表場所: 東京大学本郷キャンパス
  • 年月日: 20130216-20130217
• [学会発表] 子宮平滑筋肉腫の生物学的特性：腫瘍能と老化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 林 琢磨
  • 学会等名: 東北大学医学部統合産婦人科学研究コアセンターシンポジウム 2013
  • 発表場所: 東北大学医学部 仙台
  • 年月日: 20130205-20130206
  • 招待講演
• [学会発表] 子宮平滑筋肉腫の生物学的特徴：血行性転移でのLMP2の関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 林 琢磨
  • 学会等名: 第20回日本血管生物医学学術総会
  • 発表場所: 徳島県郷土文化会館
  • 年月日: 20121206-20121207
• [学会発表] Tumor invasion and hematogenous metastasis of uterine leiomyosarcoma: involvement of biological significance of LMP2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T., Horiuchi A., Aburatani H., Tonegawa S., Konishi
  • 学会等名: 12th Korea-Japan Joint Symposium on Vascular Biology
  • 発表場所: Tokushima
  • 年月日: 20121205-20121206
• [学会発表] 子宮平滑筋肉腫の腫瘍細胞浸潤と血行性転移における、LMP2の生物学的重要性の関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Horiuchi A, Shiozawa T, Tonegawa S, Konishi I
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市教育文化会館
  • 年月日: 20120919-20120921
• [学会発表] 子宮平滑筋肉腫の生物学的特徴：血行性転移でのLMP2の関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 林 琢磨
  • 学会等名: 第21回日本がん転移学会学術集会
  • 発表場所: オリエンタルホテル広島
  • 年月日: 20120712-20120712
• [学会発表] Molecular mechanism of hematogenous metastasis of uterine leiomyosarcoma:involvement of biological significance of LMP2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Takuma Hayashi, Akiko Horiuchi, Susumu Tonegawa, Ikuo Konishi
  • 学会等名: World Cancer Congress 2012
  • 発表場所: Beijing
  • 年月日: 20120518-20120519
  • 招待講演
• [学会発表] Potential role of LMP2 as tumor-suppressor defines new targets for uterine leiomyosarcoma therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Horiuchi A, Shiozawa T, Tonegawa S, Konishi I
  • 学会等名: 第26回日本産婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 神戸国際展示場
  • 年月日: 20120413-20120415
• [備考] 医学部医学科 林 琢磨 准教授らの研究グループが平成24年度神澤医学賞を授与されました。
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/medicine/topics/2013/03/550984.html
• [備考] 子宮間葉系腫瘍に対する新規治療法・診断法の確立にむけて
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/graduate/medicine/i-topics/#47929