研究課題
卵巣明細胞腺癌(OCCC)は、IL-6をはじめとする免疫抑制性cytokineを高産生する特徴を有することが知られているが、その機序は明らかではない。 今回はOCCCに高発現する転写因子であるhepatocyte nuclear factor-1β(HNF-1β)に着目し、癌微小環境における免疫抑制に関与する否かを検討した。HNF1βを高発現するOCCC癌細胞株(mock株)と、そのshRNA導入による発現抑制細胞株(sh株)を作成し、 sh株ではHNF-1βの発現抑制によりIL-6の産生量がmock株に比較し有意に減少すること、sh株およびmock株でのNF-kB、STAT3の活性は、sh株では有意に活性が抑制されることを確認した。今年度は、sh株/mock株をヌードマウスへ移植し、腫瘍形成能およびマウスリンパ組織の樹状細胞の作用にHNF-1βの関しての検討を行った。Sh株移植マウスでは腫瘍形成能は変化しないものの血中ヒトIL-6が有意に低下した。また、各移植マウスから採取した腫瘍・リンパ節・脾臓のDCと、BALB/cマウスより採取したT細胞を共培養しMLR試験を行ったところ、sh株群においてT細胞刺激能が増強していることが確認された。OCCCにおいてHNF-1βを抑制すると、NF-kBやSTAT3の活性が抑制されることによりIL-6の産生が抑制され、さらにDCが活性化されT細胞刺激能も増強することがin vivoにおいても示された。したがって、HNF-1βはOCCCの癌免疫抑制環境に関与するとともに、それを解除する標的分子となる可能性が示された。
2: おおむね順調に進展している
初年度にin vitroで示された結果をin vivoにても確認することができた。並行して関連するシグナル伝達系の解析も進めており、当初計画通りに進展していると考えられる。
次年度においては、(1)関連するシグナル伝達系の解析、(2)患者検体における免疫染色、(3)実際に本シグナルを解除する可能性のある薬物に関する検討、を行う予定である。
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