| 研究課題/領域番号 |
24592541
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
田渕 経司 筑波大学, 医学医療系, 講師 (80361335)
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| 研究分担者 |
原 晃 筑波大学, 医学医療系, 教授 (10156474)
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| 研究期間 (年度) |
2012-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 蝸牛 / 有毛細胞 / 耳毒性 |
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| 研究実績の概要 |
スフィンゴ脂質は主に動物細胞膜を構成する複合脂質である。以前は単に細胞膜の脂質2重層の構成脂質としてとらえられていたが、細胞の増殖、機能維持、細胞死に関与することが判明してきた。セラミド、スフィンゴシン―1－リン酸(S1P)等のスフィンゴ脂質は癌の発生や各種臓器障害、免疫調節において重要な働きを示し、これらの疾患において創薬ターゲットとして注目されている。内耳におけるスフィンゴ脂質の働きについて26年度は特にシスプラチンにより惹起される内耳障害について役割を明らかとするため、研究を施行した。
シスプラチンによる内耳障害において、スフィンゴシンが有毛細胞の細胞障害を助長する因子となることが判明した。スフィンゴシンからS1Pへの代謝を担う酵素はスフィンゴシンキナーゼであるが、本酵素を阻害することによっても、有毛細胞の内耳障害は進行することが分かった。特にスフィンゴシンキナーゼは近年、抗腫瘍薬として創薬が進められているターゲットであり、各種抗腫瘍薬とスフィンゴシンキナーゼ阻害薬の併用作用も検討されていることから、本酵素の阻害薬の使用については、内耳副作用の発現に注意を要することが分かった。特に抗腫瘍薬であるシスプラチンとの併用には十分に注意する必要がある。また、他のスフィンゴ脂質である、セラミド―1－リン酸についても、シスプラチンによる蝸牛有毛細胞障害を、進行させる因子であり、シスプラチンによる有毛細胞障害に関与していることが分かった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度の研究開始にあたって予定した研究を実行することができた。本年度は昨年度までのゲンタマイシンの耳毒性についてのスフィンゴ脂質の役割の検討に加えて、シスプラチンによる耳毒性におけるスフィンゴ脂質の役割の一端を明らかとすることができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
シスプラチンによる内耳障害において、スフィンゴシンが障害を進行し、セラミド―1－リン酸は障害を抑制することが分かってきた。スフィンゴシンキナーゼによるスフィンゴシンからスフィンゴシン―1－リン酸への代謝が内耳有毛細胞障害を抑制し、本酵素の阻害が障害を進行させる役割を有することもわっかた。このことから、今後、シスプラチン耳毒性へのスフィンゴ脂質の関与の解明を進めるにあたり、セラミドからセラミド―1－リン酸への代謝を担うセラミドキナーゼの役割について検討を加える。
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