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2014 年度 実績報告書

エピジェネティック制御機構を利用した進行性/加齢性難聴治療法の検討

研究課題

研究課題/領域番号 24592573
研究機関独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター)

研究代表者

務台 英樹  独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター), 聴覚平衡覚研究部, 研究員 (60415891)

研究分担者 宮 冬樹  独立行政法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, リサーチアソシエイト (50415311)
研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2015-03-31
キーワードエピジェネティクス / 加齢性難聴 / 亜鉛トランスポーター / EGCG
研究実績の概要

研究代表者はこれまで、「加齢性難聴にエピジェネティック制御不全が関連する」という独自の仮説に基づき、進行性/加齢性難聴動物モデルDBA/2Jマウスに対するエピジェネティック調節剤投与により、聴力低下の有意な抑制に成功してきた。本研究は同動物モデルを用い、遺伝子発現網羅解析と統計学的遺伝子ネットワークパスウェイ解析を用いて薬理作用の分子機序を解析し、より効果的な進行性/加齢性難聴の予防・治療剤を提案し、その効果を検討することを目的とした。
平成24,25年度は薬剤投与・非投与動物群間の蝸牛で網羅的遺伝子発現解析を行い、抽出された複数の候補について、定量的PCR法および免疫組織化学的検証による候補の絞り込みを進めた。また、候補遺伝子産物シグナルが蝸牛組織内で上昇していることを免疫組織化学的手法で確認し、また、ヒストン脱アセチル化酵素Hdacの内耳組織における発現も確認し、投与薬剤が実際に蝸牛内細胞に到達し、直接効果を及ぼしていることを明らかにした。
平成26年度はエピジェネティクス調節薬剤投与により有意に蝸牛内で発現量が上昇する分子標的候補Zip4 (Slc39a4)を同定した。 本遺伝子産物は亜鉛トランスポーターをコードしており、内耳組織における発現上昇により細胞への亜鉛イオン取り込みを促進し、細胞機能の維持に関与していると考えられた。Zip4発現上昇作用をもつ緑茶カテキンの主成分エピガロカテキンガレート(EGCG)の投与により、DBA/2Jマウスの聴力低下が有意に抑制され、このときZip4の内耳組織における発現は上昇した。
本研究はエピジェネティック調節剤が難聴進行を有意に抑制できること、その主要な分子機構がaip4の内耳組織における発現上昇であること、EGCGの投与によりZip4上昇と難聴進行抑制できることを示した。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2015 2014

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 3件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] Attenuation of Progressive Hearing Loss in DBA/2J Mice by Reagents that Affect Epigenetic Modifications Is Associated with Up-Regulation of the Zinc Importer Zip42015

    • 著者名/発表者名
      Mutai H., Miya F., Fujii M., Tsunoda T., Matsunaga T.
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 10 ページ: e0124301

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0124301

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] High prevalence of CDH23 mutation in patients with congenital high-frequency recessive or sporadic hereditary hearing loss2015

    • 著者名/発表者名
      Mizutari K, Mutai H., Namba K., Miyanaga Y., Nakano A., Arimoto Y., Masuda S., Morimoto N., Sakamoto H., Kaga K., Matsunaga T.
    • 雑誌名

      Orphanet Journal of Rare Diseases

      巻: 10 ページ: 60

    • DOI

      10.1186/s13023-015-0276-z

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A mutation in the heparin-binding site of noggin as a novel mechanism of proximal symphalangism and conductive hearing loss2014

    • 著者名/発表者名
      Masuda S., Namba K., Mutai H., Usui S., Miyanaga Y., Kaneko H., Matsunaga T.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Comm

      巻: 447 ページ: 196-502

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2014.04.015

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] DBA/2Jマウスのメチオニン・バルプロ酸による難聴進行抑制と候補標的遺伝子の亜鉛トランスポーターZip42015

    • 著者名/発表者名
      務台、宮、藤井、角田、松永
    • 学会等名
      日本エピジェネティクス研究会第9回年会
    • 発表場所
      一ツ橋学術総合センター(東京)
    • 年月日
      2015-05-25 – 2015-05-26
  • [学会発表] Attenuation of Progressive Hearing Loss in DBA/2J Mice by Epigenetic-Modifying Reagents Is Associated with Up-Regulation of the Zinc-Importer Zip4 /Slc39a42015

    • 著者名/発表者名
      Mutai, Miya, Fujii, Tsunoda, Matsunaga
    • 学会等名
      北米耳鼻咽喉科学会第38回年会
    • 発表場所
      ボルチモア(アメリカ合衆国メリーランド)
    • 年月日
      2015-02-21 – 2015-02-25
  • [学会発表] DBA/2Jマウスの難聴進行を抑制したエピジェネティクス調節剤の分子機構解析2014

    • 著者名/発表者名
      務台、藤井、松永
    • 学会等名
      日本耳科学会第39回年会
    • 発表場所
      朱鷺メッセ (新潟)
    • 年月日
      2014-10-15 – 2014-10-18

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公開日: 2016-06-01  

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