心臓におけるグルコース代謝亢進は重症敗血症の心機能と生命予後を改善する

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24592730
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 國元 文生 群馬大学, 医学部附属病院, 准教授 (70125847)
• 研究分担者: 磯 達也 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10400756)
• キーワード: 敗血症 / 心不全 / 糖代謝 / 脂肪酸代謝 / 心機能 / FABP4 / FABP5 / ノックアウトマウス

研究概要

重症敗血症・敗血症性ショックは多臓器不全を惹起し死に至る重篤な病態である。このような患者ではhypermetabolic hyperdynamic stateが持続するが、最後には心機能を維持することが困難となり死亡する。重症敗血症患者では、早期から、感染巣のコントロール・抗菌化学療法・輸液・循環作動薬投与・人工呼吸などの標準的治療が開始されるが、インスリン投与による血糖管理もまた重要な治療となっている。申請者らは、インスリンやグルコースの血中濃度とは独立して、心筋グルコース代謝亢進そのものが急性期重症患者の心機能維持に大きく貢献すると仮説を立てた。この仮説をin vivoで証明するために、fatty acid binding protein 4 (FABP4)とFABP5のダブルノックアウト（ＤＫＯ）マウスを用いた。このマウスは、毛細血管を介した脂肪酸輸送が障害され、脂肪酸の取り込みが野生型の60％に減少し、グルコースの取り込みが約２０倍上昇するマウスモデルである。リポポリサッカライド（LPS）の腹腔内投与（14mg/kg）によるショックモデルを作成すると、DKOマウスの生命予後は野生型に比べて著明に改善し、腹腔内投与後２４時間時点での心機能（心エコーで評価）も、コントロールマウスに比較して、良好に維持されていた。LPS投与後２４時間時点での血糖値は両群間で有意差を認めず、炎症性サイトカイン（TNF-alpha, MCP1, IL-1beta, IL-6）も違いは見られなかった。以上より、血中のインスリンやグルコース濃度とは独立して、心臓の糖代謝亢進が重症敗血症時の心機能維持に大きく貢献するものと推察している。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

動物実験施設の改修に伴い仮施設に移動したのち、マウスの繁殖が停滞し、仔マウスが生まれた場合も食殺が多く、十分なマウスを得られなかった。2014年6月に新動物実験施設の改修工事が完了予定である。新施設でのマウスの繁殖に期待したい。

今後の研究の推進方策

FABP4/5 DKOマウスモデルに、より生理的なモデルであるCLP（cecum ligation and puncture）を作成し、生命予後、心機能、血中グルコース・インスリンレベルを中心に野生型マウスと比較検討する。次に、LPSおよびTNF-alphaがFABP4/5ＤＫＯマウスとコントロールマウス由来の単離心筋培養の収縮能・拡張能とグルコース代謝・脂肪酸代謝に影響を及ぼすか、比較検討する。上記に加えて、FAT/CD36(fatty acid translocase)ノックアウトマウスを用いて同様の実験を実施する。FAT/CD36ノックアウトマウスも脂肪酸代謝が障害され、心筋の糖代謝が著しく亢進するマウスモデルである。これら二つのノックアウトマウスを使用することで、心筋の糖代謝亢進が重症敗血症時の心機能維持に大きく貢献することをより一般化する。

次年度の研究費の使用計画

検査用検体が目的数に達しなかったため、外注検査などができなかった。
試料が目的数に達するのを待ち、一括検査を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Fatty Acid binding protein 4 and 5 play a crucial role in theromogenesis under the condition of fasting and cold stress. (2014)
  • 著者名/発表者名: Syamsunarno MRAA, Iso T, Yamaguchi A, Hanaoka H, Putri M, Obokata M, Sunaga H, Koitabashi N, Matsui H, Endo K, Tsushima Y, Yokoyama T, Kurabayashi M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e90825
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0090825.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 神経芽腫、肝腫瘍による腹部コンパートメント症候群に対する周術期管理の1症例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柳澤 晃広, 戸部 賢, 日野原 宏, 国元 文生, 高澤 知規, 齋藤 繁
  • 雑誌名: 麻酔 巻: 63 ページ: 184-187
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deranged fatty acid composition causes pulmonary fibrosis in Elovl6-deficient mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sunaga H, Matsui H, Ueno M, Maeno T, Iso T, Syamsunarno MRAA, Anjo S, Matsuzaka T, Shimano H, Yokoyama T, Kurabayashi M.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 4 ページ: 2563
  • DOI: 10.1038/ncomms3563.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A critical role of fatty acid binding protein 4 and 5 (FABP4/5) in the systemic response to fasting. (2013)
  • 著者名/発表者名: Syamsunarno MRAA, Iso T, Hanaoka H, Yamaguchi A, Obokata M, Koitabashi N, Goto K, Hishiki T, Nagahata Y, Matsui H, Sano M, Kobayashi M, Kikuchi O, Sasaki T, Maeda K, Murakami M, Kitamura T, Suematsu M, Tsushima Y, Endo K, Hotamisligil GS, Kurabayashi M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e79386
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0079386.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Capillary Endothelial Fatty Acid Binding Proteins 4 and 5 Play a Critical Role in Fatty Acid Uptake in Heart and Skeletal Muscle. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iso T, Maeda K, Hanaoka H, Suga T, Goto K, Syamsunarno MR, Hishiki T, Nagahata Y, Matsui H, Arai M, Yamaguchi A, Abumrad NA, Sano M, Suematsu M, Endo K, Hotamisligil GS,Kurabayashi M.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 33 ページ: 2549-2557
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.113.301588.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【今知りたい!集中治療の最新論点-Pro & Conディベート-】 栄養 栄養管理に中心静脈栄養法は不要である? (2013)
  • 著者名/発表者名: 巽 博臣, 今泉 均, 升田 好樹, 吉田 真一郎, 坂脇 英志, 後藤 京子, 高橋 科那子, 山蔭 道明, 大川 牧生, 国元 文生
  • 雑誌名: 救急・集中治療 巻: 25 ページ: 1194-1200
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative effects of flurbiprofen and fentanyl on natural killer cell cytotoxicity, lymphocyte subsets and cytokine concentrations in post-surgical intensive care unit patients: prospective, randomized study. (2013)
  • 著者名/発表者名: Narahara H, Kadoi Y, Hinohara H, Kunimoto F, Saito S.
  • 雑誌名: Journal of Anesthesia 巻: 27 ページ: 676-683
  • DOI: 10.1007/s00540-013-1597-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] 乳癌の抗癌薬によるアナフィラキシー様反応により呼吸不全を生じ、ECMO使用により救命できた1例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 柳澤 晃広,金本 匡史,久保 和弘,日野原 宏, 国元 文生,齋藤 繁
  • 雑誌名: 臨床麻酔 巻: 37 ページ: 1629‐1632
  • 査読あり
• [雑誌論文] Perioperative nutriture in esophageal cancer patients undergoing esophagectomy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Oshima K, Yokobori T, Idetsu A, Hayashi Y, Hinohara RN, Miyazaki T, Kunimoto F, Kato H, Kuwano H.
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 巻: 60 ページ: 1311-6
  • DOI: 10.5754/hge11257.
  • 査読あり
• [学会発表] Fatty Acid Binding Protein 4 and -5 Play a Crucial Role in Theromogenesis under Cold Stress during Fasting. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mas R.A.A. Syamsunarno ,Iso T, Mirasari Putri , Yamaguchi A, Kurabayashi M.
  • 学会等名: 第78回 日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20140321-20140323
• [学会発表] ICU患者の急性期投与エネルギー量は20～25kcal/kgも必要ない (2014)
  • 著者名/発表者名: 国元文生
  • 学会等名: 第41回日本集中治療医学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20140227-20140301
  • 招待講演
• [学会発表] Oral Assesment Sheetを用いた口腔ケア回診での口腔スコアの経時的変化と課題 (2014)
  • 著者名/発表者名: 福士宙之,神山治郎,柳澤晃広,河内奈穂美,楢原創,金本匡史,戸部賢,日野原宏,根岸明秀,国元文生
  • 学会等名: 第41回日本集中治療医学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20140227-20140301
• [学会発表] Fatty acid binding protein 4 and 5 play a crucial role in adaptive response to prolonged fasting and cold exposure in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mas Rizky A.A Syamsunarno, Tatsuya Iso, Masahiko Kurabayashi.
  • 学会等名: 第17回 日本心血管内分泌代謝学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20131122-20131123
• [学会発表] Fatty acid binding protein 4 and 5 play a crucial role in adaptive response to prolonged fasting and cold exposure in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Syamsunarno MRAA, Tatsuya Iso, Masahiko Kurabayashi.
  • 学会等名: Annual meeting of American Heart Association
  • 発表場所: Dallas, USA
  • 年月日: 20131116-20131120
• [学会発表] A protective role of Fibroblast growth factor 23 against vascular calcification. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakahara T, Keiko Kawai-Kowase, Hiroki Matsui, Tatsuya Iso、Toshihiro Utsugi, Shoichi Tomono, Masashi Arai, Masahiko Kurabayashi.
  • 学会等名: Annual meeting of American Heart Association
  • 発表場所: Dallas, USA
  • 年月日: 20131116-20131120
• [学会発表] Association between serum FABP4 levels, pericardial adipose tissue volume, and plaque characteristics in patients with type 2 diabetes mellitus. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakahara T, Keiko Kawai-Kowase,Rieko Nakahara,Toshihiro Utsugi, Tatsuya Iso, Masashi Arai, Shoichi Tomono, Yoshito Tsushima, Masami Murakami, Masahiko Kurabayashi.
  • 学会等名: Annual meeting of American Heart Association
  • 発表場所: Dallas, USA
  • 年月日: 20131116-20131120
• [学会発表] 筋型毛細血管内皮細胞に発現するＦＡＢＰ４／５は絶食時の全身の代謝適応に重要な役割を果たす (2013)
  • 著者名/発表者名: 磯 達也
  • 学会等名: 第34回 日本肥満学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20131011-20131012
• [学会発表] Notchシグナルによる血管細胞の分化制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 磯 達也
  • 学会等名: 第21回 日本血管生物医学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20130926-20130928
  • 招待講演
• [学会発表] Capillary endothelial fatty acid binding protein 4 and 5 are required for sufficient energy production in the heart. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Iso, Masahiko Kurabayashi.
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress
  • 発表場所: Amsterdam, Netherlands
  • 年月日: 20130831-20130904
• [学会発表] プロカルシトニン（PCT）値と各種細菌培養結果との検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 柳澤晃広,福士宙之,神山治郎,楢原創,金本匡史,久保和宏,戸部賢,日野原宏,門井雄司,国元文生,齋藤繁
  • 学会等名: 第22回日本集中治療医学会関東甲信越地方会
  • 発表場所: 筑波
  • 年月日: 20130824-20130824
• [学会発表] Evidence for a Protective Role of Fibroblast Growth Factor 23 against Vascular Calcification. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakahara T, Kowase K, Matsui h, Iso T, Utsugi O, Tomono S, Ogawa A, Kanesawa N, Kurabayashi M.
  • 学会等名: 第78回 日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130321-20130323
• [学会発表] Serum FABP4 Levels are Associated with Pericardial Adipose Tissue Volume and Plaque Characteristics in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakahara T, Kowase K, Nakahara R, Utsugi T, Iso T, Tomono S, Tsushima Y, Murakami M , Kurabayashi M.
  • 学会等名: 第78回 日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130321-20130323
• [学会発表] Differential Release Kinetic of Serum FABP3, FABP4 and FABP5 in the Patients with Acute Coronary Syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Obokata M, Iso T, Ohyama Y, Murata M, Matsuo Y, Sano H, Funada R, Takama N, Koitabashi N, Nakajima T, Kaneko Y, Kurabayashi M.
  • 学会等名: 第78回 日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130321-20130323
• [学会発表] Fatty Acid Binding Protein-4 and -5 are Expressed in Intestinal Capillary Endothelial Cells and Regulate Lipid Absorption. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mas R.A.A. Syamsunarno , Iso T, Kurabayashi M.
  • 学会等名: 第78回 日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130321-20130323
• [学会発表] Effects of Long Chain Fatty Acid Composition Regulated by Elovl6 on the Proliferation of Vascular Smooth Muscle Cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Anjo S, Matsui H, Sunaga H, Iso T, Kurabayashi M, Yokoyama T.
  • 学会等名: 第78回 日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130321-20130323
• [学会発表] Fatty Acid Binding Protein 4 and 5 Differentially Regulate Formation of Abdominal Aortic Aneurysm Induced by Calcium Chloride in Mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishii T, Iso T, Sunaga H,2Mas Rizky Syamsunarno , Matsui H, Koitabashi N, Yokoyama T, Kurabayashi M.
  • 学会等名: 第78回 日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130321-20130323
• [学会発表] Fatty Acid Binding Protein 4 is a Direct Target Gene of Dll4-Notch1 Pathway in Capillary Endothelial Cells in Heart. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi T, Iso T, Yajima N, Matsui H, Yokoyama T, Kurabayash M.
  • 学会等名: 第78回 日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130321-20130323
• [学会発表] Circulating FABP4 is Released from Adipocytes and Capillary Endothelial Cells by Sympathetic Activation via β3 Receptor during Acute Cardiovascular Event. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi T, Iso T, Sunaga H, Mas Rizky A.A Syamsunarno, Matsui H, Ohyama Y, Yokoyama T, Kurabayashi M.
  • 学会等名: 第78回 日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130321-20130323