研究課題
歯周病は，Porphyromonas gingivalisを始めとする歯周病原菌の感染を原因とする慢性炎症性疾患で、歯槽骨の吸収を特徴とする。しかし、P. gingivalis感染と歯槽骨破壊の関係は必ずしも明らかではなかった。歯槽骨破壊は破骨細胞によって引き起こされる。我々は、P. gingivalisによって産生されるタンパク分解酵素であるジンジパイン、特にリシン特異的ジンジパイン（Kgp）が、破骨細胞分化阻害因子であるオステオプロテゲリン（OPG）を分解することで、生理的骨吸収因子である活性型ビタミンDや細菌由来のLPSによって誘導される破骨細胞分化を促進することを見出した。本研究では、歯周病で産生が亢進する炎症性サイトカインによる破骨細胞分化に対するKgpの効果を解析した。その結果、Kgpは、TNF-α、IL-1β、IL-17Aといった破骨細胞分化誘導能を持つサイトカインを分解したが、TNF-αおよびIL-1βによる破骨細胞分化を促進する一方、IL-17Aによるそれを阻害した。TNF-αとIL-1βはOPGに比べ，Kgpによる分解を受けにくく、IL-17AはOPG以上に分解され易いことを見出した。Kgpによって分解されたOPG断片はRANKL結合能を失っていた。OPGの分解断片のN末アミノ酸配列解析から、KgpはOPGのRANKL結合領域よりC末側のdeath domain類似領域を優先的に分解することが明らかとなった。一方、細胞膜結合タンパク質であるRANKLとその受容体RANKはKgpによる分解効率が低かった。この知見は、破骨細胞分化が、これまで言われて来たRANKL/OPGの遺伝子発現比の他に、これらのタンパク質の分解によって制御されることを示すものである。
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