|
Bisphosphonates (BPs) には窒素含有N-BPsと非含有non-N-BPs がある．骨吸収抑制作用はN-BPs >> non-N-BPsだが，N-BPsには発熱・顎骨壊死・消化管傷害などの副作用がある．本研究においては以下を検討した．
1. 私達は，N-BPsの炎症壊死作用に対する細菌膜成分LPSの効果について，以下を報告してきた．(i) N-BPs自体が IL-1 産生を含む種々の炎症作用を示し，LPSによるIL-1産生・遊離は，N-BPs投与マウスで激しく増強される，(ii) N-BPsは投与局所で壊死を起こし，in vitroで細胞非特異的毒性を示す．本研究期間においては，LPSはN-BPsの耳介や足蹠投与による投与局所での炎症・壊死を顕著に増強することを明らかにした．以上の結果は，N-BPsの顎骨への蓄積・遊離とN-BPs自体の細胞毒性が顎骨壊死の原因であり，感染は顎骨壊死誘発因子であることを示唆する．
2. N-BPsは側鎖の構造によりheterocyclic 型N-BPsとalkyl型に分かれる．本研究期間においては以下を明らかにした．Alkyl 型・heterocyclic 型を問わず，N-BPsはリン酸トランスポーターのSLC20/34を介して細胞内に取り込まれ，炎症壊死を起こす (論文投稿準備中)．
3. 顎骨壊死はN-BPsにより発症し，non-N-BPs のetidronate (Eti) やclodronate による明確な発症はない．私達はマウスの実験で，Eti は “(i) N-BPsの炎症・壊死作用を抑制し，また，(ii) 骨に結合したN-BPsと置換する” ことを見いだし，EtiをN-BPsの代用薬にする治療を提案している．以前試みた2症例で良好な結果が得られた (2010年報告)．その後の症例についても良好な結果が得られ，これらをH26年度に報告 (論文投稿中)．
|
