睡眠時無呼吸患者の血管内皮障害及び早期腎障害マーカとしてのＮｇａｌの確立

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24621005
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 吉村 力 九州大学, 大学病院, 学術研究員 (20511885)
• 研究分担者: 森 潔 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60343232) ; 陳 和夫 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90197640)
• キーワード: 睡眠時無呼吸症候群 / 間欠的低酸素 / 細胞実験 / NGAL / 気道上皮

研究概要

昨年度の閉塞型睡眠時無呼吸(obstructive sleep apnea:OSA)と血漿neutrophil gelatinase associated lipocalin (N-GAL)の関連報告(PloS One 2013; 8:e54184)に加えて本年度は下記基礎研究を行った。
各種細胞に対するOSA様の間欠的低酸素曝露の影響を調べるため、生体同様の環境下で培養実験を行う方法を確立した。血管内皮と同様に、OSAにて肺上皮細胞は間欠的低酸素曝露下にあるため、条件確立と細胞内環境変化解析を目的に気道上皮（BEADS-2B）、肺胞上皮（A549）にて実験を行った。簡便であるBEADS-2B細胞の傷害/修復モデルを用いてpreliminaryに間欠的低酸素の影響を評価した。実験条件を様々に改良し良好な再現性を確立し、間欠的低酸素曝露下では気道上皮細胞の傷害からの修復は有意に阻害されるという結果を得た。続いて行った肺胞上皮細胞の修復も同様に阻害された。この現象はN-アセチルシステインにても完全には抑制できなかった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

すでに、臨床的に閉塞型睡眠時無呼吸とNGALの関連を誌上発表しており(PloS One 2013; 8:e54184)、さらに、各種細胞に対する間欠的低酸素曝露の実験系を確立し、気道上皮細胞および肺胞上皮細胞の傷害修復過程において、有意な結果が再現性をもって確認されているため。

今後の研究の推進方策

間欠的低酸素に誘導される酸化ストレスには複雑な背景が存在することが分かり、現在はSOD、カタラーゼ、NADPHオキシダーゼ、チオレドキシンなど様々なレベルでの解析を行っている。これらの結果を得たうえで、血管内皮とNgal発現メカニズムの検討に移行する予定である。さらに、臨床的には閉塞型睡眠時無呼吸患者の血管内皮機能と血漿NGALの関連を検討する予定にしている。

研究成果

• [雑誌論文] A urine biomarker for severe OSA patients: lipocaline-type prostaglandin D synthase. (2013)
  • 著者名/発表者名: Chihara Y, Chin K, Aritake K, Harada Y, Toyama Y, Murase K, Yoshimura C, Hitomi T, Oga T, Mishima M, Urade Y.
  • 雑誌名: Eur Respir J 巻: 42 ページ: 1563-1574
  • DOI: 10.1183/09031936.00133512.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between plasma neutrophil gelatinase associated lipocalin level and obstructive sleep apnea or nocturnal intermittent hypoxia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Murase K, Mori K, Yoshimura C, Aihara K, Chihara Y, Azuma M, Harada Y, Toyama Y, Tanizawa K, Handa T, HItomi T, Oga T, Mishima M, Chin K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e54184
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0054184.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Measurement of dyspnea in patients with obstructive sleep apnea. (2013)
  • 著者名/発表者名: Aihara K, Oga T, Yoshimura C, Hitomi T, Chihara Y, Harada Y, Murase K, Toyama Y, Tanizawa K, Handa T, Tsuboi T, Mishima M, Chin K.
  • 雑誌名: Sleep Breath 巻: 17 ページ: 753-761
  • DOI: 10.1007/s11325-012-0759-2.
  • 査読あり
• [学会発表] Continuous positive airway pressure therapy decreases plasma glucose levels after the glucose load even in non-diabetic patients with obstructive sleep apnea. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura C, Tamura A, Kawano Y, Watanabe T, Ando S.
  • 学会等名: 5th world congress on sleep medicine.
  • 発表場所: Valencia, Spain.
  • 年月日: 20131001-20131001
• [学会発表] Comparison of the effects of different antihypertensive drugs in patients with obstructive sleep apnea and hypertension following CPAP therapy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura C, Oga T, Murase K, Moritsuchi Y, Hitomi T, Watanabe K, Inoue H, Mishima M, Tsuda T, Chin K.
  • 学会等名: American thoracic society international conference.
  • 発表場所: Philadelphia, U.S.A.
  • 年月日: 20130520-20130520
• [学会発表] CPAP治療中の高血圧残存閉塞型睡眠時無呼吸に対する降圧薬のランダム化比較試験. (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉村力，小賀徹，村瀬公彦，森槌康貴，人見健文，渡辺憲太朗，井上博雅，三嶋理晃，津田徹，陳和夫.
  • 学会等名: 第53回日本呼吸器学会学術講演会.
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130421-20130421
• [学会発表] 閉塞性睡眠時無呼吸患者における血中好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(NGAL)濃度の検討. (2013)
  • 著者名/発表者名: 村瀬公彦，森潔，吉村力，相原顕作，茆原雄一，東正徳，原田有香，外山善朗，谷澤公伸，半田知宏，人見健文，小賀徹，三嶋理晃，陳和夫.
  • 学会等名: 第53回日本呼吸器学会学術講演会.
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130419-20130419