人工多能性幹（ｉＰＳ）細胞を用いた注意欠陥・多動性障害の生物モデルの構築

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24650192
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 曽良 一郎 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40322713)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: モノアミン / ドーパミン / メチルフェニデート

研究実績の概要

注意欠陥・多動性障害（AD/HD）は主に小児の精神疾患であり多動性、不注意、衝動性を症状の特徴とする発達障害の一つである。AD/HDは主に小児の精神疾患であることから死後脳を含めて神経組織を得られないことが病態解明の大きな妨げとなっていた。AD/HD患者から人工多能性幹細胞（iPS細胞）を作成するにあたり、適切な基準による患者の選定が本研究の推進には重要となる。平成26年度は神戸大学精神科の児童思春期グループの研究者とともに、研究に協力可能なAD/HD患者を選定した。対象にはDSM-IVのAD/HD診断基準に合致し、併存障害が合併していない小児期あるいは成人期の患者とした。特に自閉症スペクトラム症候群との併存については、注意深く対象患者を選定した
平成26年度は幹細胞培養の実験設備が整ったことから、iPS細胞応用医学分野の研究グループと連携を始め、本研究課題を推進した。同研究グループが有する最新の技術を導入して健常人およびAD/HD患者からiPS細胞の作成を行った。AD/HDでのドーパミン神経系は腹側被蓋野から側座核や前頭葉皮質に投射する中脳皮質辺縁系が重要な役割を果たしていると考えられている。情動・認知機能と運動調節機能と異なる機能を有する中脳皮質辺縁系と黒質線条体系のドーパミン神経がどのように形成されるのかについては十分に解明されていなかったことから、iPS細胞からの中脳皮質辺縁系と黒質線条体系ドーパミン神経を区別して分化誘導について取り組んだ。

研究成果

• [雑誌論文] Specific regions display altered grey matter volume in μ-opioid receptor knockout mice: MRI voxel-based morphometry. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sasaki K, Sumiyoshi A, Nonaka H, Kasahara Y, Ikeda K, Hall FS, Uhl GR, Watanabe M, Kawashima R, Sora I
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 172 ページ: 654-667
  • DOI: 10.1111/bph.12807
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic Concentration of Lithium Stimulates Complement C3 Production in Dendritic Cells and Microglia via GSK-3 Inhibition. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yu Z, Ono C, Aiba S, Kikuchi Y, Sora I, Matsuoka H, Tomita H
  • 雑誌名: Glia 巻: 63 ページ: 257-270
  • DOI: 10.1002/glia.22749
  • 査読あり
• [雑誌論文] Attenuated methamphetamine-induced locomotor sensitization in serotonin transporter knockout mice is restored by serotonin 1B receptor antagonist treatment. (2015)
  • 著者名/発表者名: Igari M, Shen H, Hagino Y, Fukushima S, Kasahara Y, Lesch K, Murphy D, George R Uhl, Ikeda K, Yaegashi N, Sora I
  • 雑誌名: Behav Pharmacol 巻: 26 ページ: 167-179
  • DOI: 10.1097/FBP.0000000000000120
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) and dopamine transporter (DAT) function in knockout mice affects aging of dopaminergic systems. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hall FS, Itokawa K, Schmitt A, Moessner R, Sora I, Lesch KP, Uhl GR
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 76 ページ: 146-155
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2013.07.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Haplotype analysis of the DISC1 Ser704Cys variant in Japanese suicide completers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ratta-Apha W, Hishimoto A, Mouri K, Shiroiwa K, Sasada T, Yoshida M, Okazaki S, Supriyanto I, Asano M, Ueno Y, Shirakawa O, Sora I
  • 雑誌名: Psychiatry Res 巻: 215 ページ: 249-251
  • DOI: 10.1016/j.psychres.2013.11.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association analysis of putative cis-acting polymorphisms of interleukin-19 gene with schizophrenia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okazaki S, Watanabe Y, Hishimoto A, Sasada T, Mouri K, Shiroiwa K, Eguchi N, Ratta-Apha W, Otsuka I, Nunokawa A, Kaneko N, Shibuya M, Someya T, Shirakawa O, Sora I
  • 雑誌名: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 巻: 50 ページ: 151-156
  • DOI: 10.1016/j.pnpbp.2013.12.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] GABAergic neurons in the ventral tegmental area receive dual GABA/enkephalin-mediated inhibitory inputs from the bed nucleus of the stria terminalis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kudo T, Konno K, Uchigashima M, Yanagawa Y, Sora I, Minami M, Watanabe M. Eur J Neurosci
  • 雑誌名: Eur J Neurosci 巻: 39 ページ: 1796-1809
  • DOI: 10.1111/ejn.12503
  • 査読あり
• [雑誌論文] A rare MIR138-2 gene variation is associated with schizophrenia in a Japanese population. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Hishimoto A, Shibuya M, Nunokawa A, Kaneko N, Igeta H, Egawa J, Mouri K, Sora I, Someya T
  • 雑誌名: Psychiatry Res 巻: 215 ページ: 801-802
  • DOI: 10.1016/j.psychres.2013.12.029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Developmental alterations in anxiety and cognitive behavior in serotonin transporter mutant mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara Y, Kasahara Y, Hall FS, Lesch KP, Murphy DL, Uhl GR, Sora I
  • 雑誌名: Psychopharmacology 巻: 231 ページ: 4119-4133
  • DOI: 10.1007/s00213-014-3554-x
  • 査読あり
• [学会発表] Functional recovery in patients with schizophrenia: predicting factors for work outcome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sumiyoshi C, Takaki M, Okahisa Y, Sato T, Sora I, Harvey Philip D, Nuechterlein K, Subotnik K, Sumiyoshi T
  • 学会等名: International Congress on Schizophrenia Research (ICOSR)
  • 発表場所: Colorado Springs
  • 年月日: 2015-03-28 – 2015-04-01
• [学会発表] Differences in responsiveness between methamphetamine, nisoxetine and methylphenidate may reflect specific developmental characteristics in juvenile DAT KO mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kubo Y, Kasahara Y, Arime Y, Hall FS, Takamatsu Y, Ikeda K, Uhl GR, Sora I, Tomota H
  • 学会等名: The Society for Neuroscience (SFN) 43th Annual Meeting
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] Region-specific dendritic spine loss of pyramidal neurons in dopamine transporter knockout mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kasahara Y, Arime Y, Hall FS, Uhl GR, Tomita H, Sora I
  • 学会等名: The Society for Neuroscience (SFN) 43th Annual Meeting
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19