| 研究実績の概要 |
3T3-L1脂肪培養細胞に、Brd4-アセチル化ヒストン結合阻害剤JQ1を投与し、脂肪合成およびインスリン感受性関連遺伝子の発現が低下するかを調べた。その結果、脂肪細胞の分化に関連遺伝子（Pparg1,Pparg2,Apm1やFabp4）、脂肪合成関連遺伝子（Acaca, Acacb, Fasn, Dgat1, Lpl）の遺伝子発現量および脂肪の蓄積量が顕著な低下およびLpl遺伝子の転写開始点下流領域のヒストンH3のアセチル化修飾およびBrd4の結合が低下を認めた。さらに、C57BL/6Jマウスにフルクトース水もしくはグルコース水を3時間おき2回投与し、最初の投与から6時間後に肝臓の脂肪合成関連遺伝子（Gpd1、Me）の発現を調べた。その結果これらの糖誘導性の発現は、JQ1の共投与によって抑制された。また、これら遺伝子発現は、Brd4ヘテロ欠損マウスではを投与したWild typeマウスと比較して顕著に低いことが明らかとなった。さらに、JQ1を含む食餌をC57BL6/6Jマウスに3週間投与すると、フルクトース食摂取誘導性の肝肥大を顕著に抑制された。
インスリン抵抗性惹起物質TNF-αを脂肪3T3-L1培養細胞の投与により脂肪培養細胞内のインスリン抵抗性病態を作り出し、Brd4タンパク質の脂質蓄積関連遺伝子への結合状態を調べた。その結果、脂肪蓄積関連遺伝子Lplの転写開始点下流領域のヒストンH3のアセチル化修飾およびBrd4結合が低下した。このことより、インスリン抵抗性病態下では、脂肪蓄積関連遺伝子Lplの発現は、同遺伝子転写開始点下流域のアセチル化ヒストンの低下に伴うBrd4の結合低下が関与することが明らかとなった。
以上より、2型糖尿病発症前におけるBrd4の活性化は肥満・脂肪肝を誘導すること、肥満誘導後のBrd4の活性低下はインスリン抵抗性を誘導することが明らかとなった。
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