研究課題
テロメアはUUAGGG反復配列を持つ非コードRNA（TERRA）として転写されるが、その詳しい機能は不明である。我々は、ヒトがん細胞パネル39株のテロメア関連バイオパラメータを定量し、テロメア関連因子と様々な遺伝子・蛋白質発現の包括的な in silico相関解析を進めている。本研究は、同アプローチおよび人工的テロメア伸長がん細胞株を起点に、がん細胞におけるTERRA発現の意義を明らかにすることを目的とする。前年度までの検討により、ヒトがん細胞のテロメアを人為的に伸長させると、細胞内でTERRA様RNAの発現が顕著に誘導されることが見出された。今年度、この細胞の表現型を詳細に解析したところ、in vitroの培養下では顕著な挙動変化は検出されなかったが、ヌードマウスへの皮下移植で形成される腫瘍組織を観察したところ、テロメア伸長株すなわちTERRA発現細胞株では、特徴的な腺管様構造が形成されるなど、高分化型の所見が認められた。親株細胞由来の腫瘍ではSTAT1・ISG15・OAS3などがんで発現の高い生体防御系遺伝子群の発現が上昇していたが、テロメア伸長細胞由来の腫瘍ではそのような応答が顕著に減弱していた。これらのことは、テロメアの構造変化とともに誘導されたTERRAが他の染色体領域の転写に特異的影響を与え、ひいてはがん細胞の悪性形質をも制御する可能性を示唆している。ヒトがん細胞パネル39株でTERRA発現量と相関するバイオパラメータを探索したところ、相関係数（ｒ値）が0.5以上のものとしてチロシンリン酸化シグナルに関わる細胞内因子Xが同定された。TERRAと同シグナル伝達に何らかの機能的因果関係が存在する可能性が示唆されたが、当初の計画で想定したX阻害剤が存在しなかったため、機能的検証については今後の課題となった。以上の成果はがんの診断のみならず、TERRA核酸医薬によるがん治療に応用できるかもしれない。
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