Ｙ‐ボックス結合蛋白‐１（ＹＢ－１）を標的としたがん克服への新しい取組み

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 24650646
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 臨床腫瘍学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 桑野 信彦 九州大学, 薬学研究科(研究院), 特任教授 (80037431)
• 研究分担者: 小田 義直 (70291515)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: YB-1核内局在 / 予後不良因子 / HER2発現 / ERα発現 / 乳癌 / 胃癌 / YB-1標的治療 / 分子標的薬感受性

研究概要

HER2の過剰発現は胃癌患者の予後不良因子である。現在、HER2標的抗体製剤であるハーセプチン(トラスツズマブ)はHER2陽性胃癌患者に対し使用され奏効を示している。
本研究では、Y-ボックス結合蛋白質-1 (YB-1)が胃癌細胞の増殖因子受容体の中で特異的にHER2発現を制御し、EGFR/HER2チロシンキナーゼ阻害薬ラパチニブの感受性の指標となり得ることを明らかにした。さらに、胃癌患者において核内YB-1発現とHER2発現が有意に相関することが明らかにした。YB-1-HER2が胃癌の分子標的治療適正化と新しい分子病態の把握に向けて有用なバイオマーカーとなることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Nuclear Y-box-binding protein is a poor prognostic marker and related to epidermal growth factor receptor in uterine cervical cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishio, S., Ushijima, K., Yamaguchi, T., Sasajima, Y., Tsuda, H., Kasamatsu, T., Kage, M., Ono, M., Kuwano, M., and Kamura, T.
  • 雑誌名: Gynecologic Oncology 巻: 132 ページ: 703-708
  • DOI: 1010.1016/j.ygyno.2014.01.045
• [雑誌論文] FGFR1 activation is an escape mechanism in human lung cancer cells resistant to afatinib, a pen-EGFR family kinase inhibitor (2014)
  • 著者名/発表者名: Azuma,K., Kawahara, A., Sonoda, K., Nakashima, K., Tashiro, K., Watari, K., Izumi, H., Kage, M., Kuwano, M., Ono, M., and Hoshino, T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: (in press)
• [雑誌論文] Circadian regulation of mTOR by the ubiquitin pathway in renal cell carcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Okazaki, H., Matsunaga, N., Fujioka, T., Okazaki, F., Akagawa, Y., Tsurudome, Y., Ono, M,. Kuwano, M., Koyanagi, S., and Ohdo, S.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 74 ページ: 543-551
  • DOI: 1010.1158/0008-5472.CAN-12-3241
• [雑誌論文] Mutual regulation between Raf/MEK/ERK signaling and Y-box-binding protein-1 promotes prostate cancer progression (2013)
  • 著者名/発表者名: Imada, K, Shiota, M., Kohashi, K., Kuroiwa, K., Song, Y., Sugimoto, M., Naito, S., Oda, Y.
  • 雑誌名: Clin. Cancer Res. ページ: 4638-4650
  • DOI: 1010.1158/1078-0432.CCR-12-3705
• [雑誌論文] Peroxiredoxins, thioredoxin, and Y-box-binding protein-1 are involved in the pathogenesis and progression of dialysis-associated renal cell carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Fushimi, F., Taguchi, K., Izumi, H., Kohno, K., Kuwano, M., Ono, M., Nakashima, Y., Takesue, T., Naito, S.,and Oda, Y.
  • 雑誌名: Virchows Arch 巻: 463 ページ: 553-562
  • DOI: 1010.1007/s00428-013-1460-y
• [雑誌論文] Erlotinib resistance in lung cancer cells mediated by integrinβ1/Src/Akt-driven bypass signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanda, R., Kawahara, A., Watari, K., Murakami, Y., Sonoda, K., Maeda, M., Fujita, H., Kage, M., Uramoto, H., Costa, C., Kuwano, M., and Ono, M.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 73 ページ: 6243-6253
  • DOI: 1010.1158/0008-5472.CAN-12-4502
• [雑誌論文] N-myc downstream-regulated gene 1 promotes tumor inflammatory angiogenesis through JNK activation and autocrine loop of interleukin-1αby human gastric cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Murakami, Y., Watari, K., Shibata, T., Uba, M., Ureshino, H., Kawahara, A., Abe, H., Izumi, H., Mukaida, N., Kuwano, M., and Ono, M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 288 ページ: 25025-25037
  • DOI: 1010.1074/jbc.M113.472068
• [雑誌論文] Y-box binding protein-1 (YB-1) contributes to both HER2/ErbB2 expression and lapatinib sensitivity in human gastric cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Shibata, T., Kan, H., Murakami, Y., Ureshino, H., Watari, K., Kawahara, A., Kage, M., Hattori, S., Ono, M., Kuwano, M.
  • 雑誌名: Molec. Cancer Therapeut 巻: 12 ページ: 737-746
  • DOI: 1010.1158/1535-7163.MCT-12-1125
• [雑誌論文] Sorting nexin 2-mediated membrane trafficking of c-Met contributes to sensitivity of molecular targeted drugs (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogi, S., Fujita, H., Kashihara, M., Yamamoto, C., Sonoda, K., Okamoto, I., Nakagawa, K., Ohdo, S., Tanaka, Y., Kuwano, M., Ono, M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 104 ページ: 573-583
  • DOI: 1010.1111/cas.12117
• [雑誌論文] N-myc downstream regulated gene 1 (NDRG1) promotes metastasis of human scirrhous gastric cancer cells through epithelial mesenchymal transition (2012)
  • 著者名/発表者名: Ureshino, H., Murakami, Y., Watari, K., Izumi, H., Kawahara, A., Kage, M., Arao, T., Nishio, K., Yanagihara, K., Kinoshita, H., Kuwano, M., Ono, M.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7 ページ: e41312
  • DOI: 1010.1371/journal.pone.0041312
• [雑誌論文] Loss of activating EGFR mutant gene contributes to acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in lung cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Tabara, K., Kanda, R., Sonoda, K., Kubo, T., Murakami, Y., Kawahara, A., Azuma, K., Abe, H., Kage, M., Yoshinaga, A., Tahira, T., Hayashi, K., Arao, T., Nishio, K., Rosell, R., Kuwano, M., Ono, M.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7 ページ: e41017
  • DOI: 1010.1371/journal.pone.0041017
• [雑誌論文] NDRG1/Cap43/Drg-1 may predict tumor angiogenesis and poor outcome in patients with lung cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Azuma, K., Kawahara, A., Hattori, S., Taira, T., Tsurutani, J., Watari, K., Shibata, T., Murakami, Y., Takamori, S., Ono, M., Izumi, H., Kage, M., Yanagawa, T., Nakagawa, K., Hoshino, T., Kuwano, M.
  • 雑誌名: J. Thorac. Oncol 巻: 7 ページ: 779-789
  • DOI: 1010.1097/JTO.0b013e31824c92b4
• [雑誌論文] The antitumor effect of a novel angiogenesis inhibitor (an octahydronaphthalene derivative) targeting both VEGF receptor and NF-kB pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Watari, K., Nakamura, M., Fukunaga, Y., Furuno, A., Shibata, T., Kawahara, A., Hosoi, F., Kuwano, T., Kuwano, M., and Ono, M.
  • 雑誌名: Int. J.Cancer 巻: 131 ページ: 310-321
  • DOI: 10.1002/ijc.26356
• [学会発表] Y-box binding protein-1 YB-1 negatively regulates ER<expression accompanying by enhanced HER2/ErbB2 expression in breast cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Shibata,T., Izumi, H., Kawahara,A., Hattori, S., Fukumitsu, C., Takahashi, R., Watari, K., Murakami,Y., Kohno,K., Ito, K., Kage,M., Kuwano, M., Ono.M.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2014
  • 発表場所: San Diego, CA
  • 年月日: 20140405-09
• [学会発表] Overcoming drug resistance to gemcitabine in pancreas cancer cells by targeting activated PI3K/mTOR pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: Murakami, Y., Shinoda,A., Watari, K., Nabeshima, H., Kawahara, A., Nagayama, D., Naito, Y., Higaki, K., Inoue,M., Kuwano, M., Ono, M.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2014
  • 発表場所: San Diego, CA
  • 年月日: 20140405-09
• [学会発表] Y-box binding protein-1(YB-1) activation may modify the responses to endocrine and HER2-targeted therapeutics in breast cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Kuwano,M.,Shibata, T., Kawahara,A., Hattori,S., Watari, K.,Murakami,Y., Izumi,H., Kohno,K., Kage,M., Ono,M.
  • 学会等名: 第12回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-07-18
• [学会発表] がん薬物治療の新しい創出とがん生物学-基礎研究者の立場から- (2013)
  • 著者名/発表者名: 桑野信彦
  • 学会等名: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 佐世保市(シンポジウム)
  • 年月日: 20131207-08
• [学会発表] Integrinβ1依存性バイパスシグナルによる肺癌のEGFR-TKI耐性獲得機序-Integrin beta1/Src/Akt-driven Bypass Signaling Pathway confers EGFR-TKI Resistance in Lung Cancer Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: 小野眞弓、神田利奈、渡公佑、園田佳保里、前田雅史、村上雄一、河原明彦、鹿毛政義、浦本秀隆、桑野信彦
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術振興会
  • 発表場所: 横浜市(イングリッシュオーラルセッション)
  • 年月日: 20131003-05
• [学会発表] Y-box結合タンパク-1(YB-1)はヒト胃癌においてHER2/ErbB2発現とラパチニブの感受性を制御する (2013)
  • 著者名/発表者名: 柴田智博、菅仁史、村上雄一、渡公佑、河原明彦、鹿毛政義、和泉弘人、桑野信彦、小野眞弓
  • 学会等名: 第17回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20130612-14
• [学会発表] Sorting nexin 2 (SNX2) controls drug sensitivity to molecular targeted anticancer agents through membrane trafficking of c-Met protein in cancer cell (2012)
  • 著者名/発表者名: Ono, M., Ogi, S., Yamamoto,C., Fujita, H., Kuwano.M.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2012
  • 発表場所: Chicago, Illinois. USA
  • 年月日: 20120331-0404
• [学会発表] NDRG1は胃癌の血管新生をIL-1/AP-1を介して促進する―NDRG1 promotes tumor angiogenesis through interleukin-1 (IL-1)/AP-1 activation pathway in human gastric cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上雄一、渡公佑、嬉野浩樹、河原明彦、鹿毛政義、桑野信彦、小野眞弓
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 北海道
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] JSMO10周年記念企画わが国における臨床腫瘍学の歩みと今後の展望～JSMOの歴史と展望～ : 2)JSMO設立後10年の歩み:学術集会 (2012)
  • 著者名/発表者名: 桑野信彦
  • 学会等名: 第10回日本臨床腫瘍学会
  • 発表場所: 大阪(パネリスト)
  • 年月日: 2012-07-26
• [学会発表] N-myc downstream regulated gene-1(NDRG1)はがん血管新生に重要な役割をはたす―NDRG1-deficient mice exhibit suppression of tumor angiogenesis and macrophage infiltration (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡公佑、柴田智博、村上雄一、桑野信彦、小野眞弓
  • 学会等名: 第21回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 広島(ワークショップ)
  • 年月日: 2012-07-12