Ｈｓｐ７２結合分子の包括的相互作用解析による新規抗癌剤耐性解除分子の探索

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24650647
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 高橋 克之 大阪市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 薬剤部職員 (10597751)
• キーワード: 抗癌剤耐性 / 分子シャペロン / プロテオミクス

研究概要

初年度にはHsp72は白金系抗癌剤であるオキサリプラチン耐性に重要な役割を果たしていることを明らかにし、またHsp72のシャペロン機能を利用したHsp72結合分子の包括的相互作用解析によりオキサリプラチン耐性株特異的なHsp72結合分子を見出した。
本年度は、オキサリプラチン耐性株特異的に同定されたHsp72結合分子の１つであるStromal cell derived factor 2 (SDF2)について着目した。SDF2はシグナルペプチド、3つのMIR motifを有する、23kDaの蛋白質の分泌蛋白質であると考えられている。癌においては乳癌において予後との関連が報告されているが、詳細な機能はわかっておらず、薬剤の感受性に対する関与は報告されていない。
そこでSDF2の耐性解除標的分子としての妥当性を評価するため、1. Hsp72とSDF2の結合確認、2. Hsp72機能阻害下でのSDF2の発現量の変化、3. SDF2機能阻害によるオキサリプラチンに対する耐性解除、について検討した。
その結果、Hsp72機能阻害によりSDF2の発現低下が認められ、SDF2はHsp72に依存的であった。オキサリプラチン耐性株のSDF2機能阻害を行い、オキサリプラチンを作用させることで、有意な細胞死の増加が認められた。しかしながら、感受性株においては細胞死の増加は認められなかったことから、SDF2はオキサリプラチン耐性に深く関与している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Fibroblast growth factor-2 anchoring on plasma membrane is critical for endothelial cell survival (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Yamaguchi M, Kawamoto Y, Takahashi K, Inagaki A, Osada-Oka M, Harada A, Wanibuchi H, Izumi Y, Miura K, Shiota M, Iwao H, Ohkawa Y.
  • 雑誌名: Monoclon Antib Immunodiagn Immunother 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hsc70 contributes to cancer cell survival by preventing Rab1A degradation under stress conditions (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Mun S, Harada A, Ohkawa Y, Inagaki A, Sano S, Takahashi K, Izumi Y, Osada-Oka M, Wanibuchi H, Yamagata M, Yukimura T, Miura K, Shiota M, Iwao H.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a 5-fluorouracil-resistant triple-negative breast cancer cell line (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Tanaka M, Inagaki A, Wanibuchi H, Izumi Y, Miura K, Nagayama K, Shiota M, H Iwao
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 43 ページ: 1985-91
  • DOI: 10.3892/ijo.2013.2135
  • 査読あり
• [学会発表] Heat shock protein 72 is a key molecule in oxaliplatin resistance in human gastric cancer cell (2014)
  • 著者名/発表者名: Katsuyuki Takahashi
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城）
  • 年月日: 20140319-20140321
• [学会発表] Identification of drug resistance-related protein in Triple-negative breast cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Katsuyuki Takahashi
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川）
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] Isolation of HSP72-binding protein in the seruｍ (2013)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Shiota
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川）
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] The search for diagnostic biomarkers of multiple myeloma by analysis of HSP72 interactome (2013)
  • 著者名/発表者名: Masako Tanaka
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川）
  • 年月日: 20131003-20131005