非可逆的酵素阻害反応によるトリパノソーマ症治療薬の開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24651254
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 西村 紳一郎 北海道大学, 先端生命科学研究科(研究院), 教授 (00183898)
• キーワード: トリパノソーマ症 / トランスシアリダーゼ / 非可逆的阻害剤 / ナノ微粒子 / 量子ドット / 感染症治療薬

研究概要

ナノ微粒子の表面化学修飾を基盤とする新しい医薬品候補化合物の設計と実践的な合成工程の確立を達成した。このたびは、トリパノソーマ症の治療薬開発を目指してトランスシアリダーゼに対する非可逆的阻害剤をナノ微粒子表面に高密度で提示させることを主たる目的として各々の要素技術の開発と合成プロトコールの確立、さらに治療薬に要求される性能の評価を行った。その結果、量子ドットを用いたナノ微粒子への化合物集積には、反応性の高いケトンリンカーを含む阻害剤とアミノオキシ基を有するアルカンチオール誘導体とのオキシム形成反応が有効であり、PC（ホスホリルコリン）リンカーとの併用で表面における非特異的吸着を抑制できることから、極めて効果的で再現性の良好な合成プロトコールを確立できた。
このナノ微粒子型シアリダーゼ阻害剤は微生物や細胞に効率よく取り込まれて、細胞内のシアリダーゼ機能を阻害できることを確認できた。ブラジルでの動物モデルを用いた評価系での実験を今後進めることが予定されている。
本研究課題と関連する成果を6編の学術論文として公表した。

研究成果

• [雑誌論文] Synthesis of neoglycosphingolipid from nethoxyamino-functionalized ceramide (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishida J., Hinou H., Naruchi K., Nishimura S-I.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 24巻 ページ: 1197-1200
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2013.12.091
  • 査読あり
• [雑誌論文] A New Approach for the Synthesis of Hyper-Branched N-Glycan Core Structures from Locust Bean Gum (2013)
  • 著者名/発表者名: Kumar R., Naruchi K., Miyoshi R., Hinou H., Nishimura S-I.
  • 雑誌名: Org. Lett 巻: 15巻 ページ: 6278-6281
  • DOI: 10.1021/ol403140h
  • 査読あり
• [雑誌論文] Attomolar Detection of Influenza A Virus Hemagglutinin Human H1 and Avian H5 Using Glycan-blotted Field Effect Transistor Biosensor (2013)
  • 著者名/発表者名: Hideshima S., Hinou H., Ebihara D., Sato R., Kuroiwa S., Nakanishi T., Nishimura S-I., Osaka T.
  • 雑誌名: Anal. Chem 巻: 85巻 ページ: 5641-5644
  • DOI: 10.1021/ac401085c
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluorescence polarization-based assay using N-glycan-conjugated quantum dots for screening in hemagglutinin blockers for influenza A viruses (2013)
  • 著者名/発表者名: Okamatsu M., Feng F., Ohyanagi T., Nagahori N., Someya K., Sakoda Y., Miura N., Nishimura S-I., Kida H.
  • 雑誌名: J. Virol. Methods 巻: 187巻 ページ: 390-394
  • DOI: 10.1016/j.jviromet.2012.11.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrocyclic Mechanism-based Inhibitor for Neuraminidases (2013)
  • 著者名/発表者名: Kai H, Hinou H, Naruchi K., Matsushita T., Nishimura S-I.
  • 雑誌名: Chem. Eur. J 巻: 19巻 ページ: 1364-1372
  • DOI: 10.1002/chem.201200859
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel thiosialosides tethered to metal nanoparticles as potent influenza A virus hemagglutinin blockers (2013)
  • 著者名/発表者名: Feng F., Sakoda Y., Ohyanagi T., Nagahori N., Shibuya H., Okamastu M., Miura N., Kida H., Nishimura S-I.
  • 雑誌名: Antivir. Chem. Chemoth. 巻: 23 ページ: 59-65
  • 査読あり