テトロドトキシン抵抗性ナトリウムチャネルに対する阻害剤開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24651258
• 研究機関: 東京農工大学
• 研究代表者: 長澤 和夫 東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (10247223)
• キーワード: サキシトキシン / ナトリウムチャネル / 阻害剤 / サブタイプ選択性 / 構造活性相関

研究概要

様々な生命活動に重要な役割を果たす電位依存性ナトリウムチャネル（NaVCh）は、現在９つのサブタイプが知られる。これらは、テトロドトキシン依存型（TTX-s）と抵抗型（TTX-r）とに分類される。TTX-sに対するリガンドは、天然海産毒テトロドトキシン、サキシトキシン等が知られるが、TTX-rへの阻害活性を示すリガンドは、いまだ天然からも人工合成化合物からも見いだされていない。本研究では、我々のサキシトキシン（STX）の全合成の成果と、報告されたSTX-ナトリウムチャネルのドッキングスタディの知見を基盤とし、STXの構造展開によるTTX-r型リガンドの創製を目的とした。
（１）STX誘導体類として初めてC13位に窒素官能基であるグアニジンおよびウレア基が導入された誘導体の合成を達成した。これら両官能基は天然物と同様水素結合供与能を有し、空間的な大きさもほぼ等しいが、電子的な要因が異なる。またこの領域は、サブタイプ間での配列が顕著に異なる領域である。そこで合成した両化合物についてパッチクランプによるTTX-r型チャネル（NaV1.5）の阻害活性を評価したが、顕著な阻害活性は観測されなかった。
（２）STXの５員環グアニジン部位と相互作用部位についても、TTX-sとTTX-rのサブタイプ間に差異が観察される。そこで、５員環グアニジンを環状ウレア型に変換したdc-STX型化合物とSTX型化合物の合成を行った。これらに対しパッチクランプ法によるTTX-s（NaV1.4）とTTX-r（NaV1.5）への阻害活性評価を行った。しかしいずれのチャネルに対しても、著しく阻害活性が低下することがわかった。
STXの上記構造展開によるTTX-r型への阻害剤の開発は達成できなかった。一方、本構造活性相関研究を通じ、STXへの様々な部位への構造展開を可能とする新たな合成基盤を構築することができた。

研究成果

• [雑誌論文] Asymmetric α-Hydroxylation of Lactone with Vinylogous Pyridone using Guanidine-Urea Bifunctional Organocatalyst: Catalystic Enantioselective Synthesis of a Key Intermediate for (20S)-Camptothecin Analogues (2014)
  • 著者名/発表者名: Tatusya Watanabe, Minami Odagi, Kota Furukori, Kazuo Nagasawa
  • 雑誌名: Chem. Eur. J. 巻: 20 ページ: 591-597
  • DOI: 10.1002/chem.201303663
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sequential stereodivergent organocatalysis and programmed organocascade (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Sohtome, Kazuo Nagasawa
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: 12 ページ: 1681-1685
  • DOI: 10.1039/C3OB42310G
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a Novel Compound That Suppresses Breast Cancer Invasiveness by Inhibiting Transfoming Growth Factor-beta Signaling via Estrogen Receptor α (2014)
  • 著者名/発表者名: Natsuka Goto, Hiromi Hiyoshi, Ichiaki Ito, Keisuke Iida, Yuka Nakajima, Kazuo Nagasawa, Junn Yanagisawa
  • 雑誌名: Journal of Cancer 巻: 5 ページ: 336-343
  • DOI: 10.7150/jca.7202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetric Michael Reaction of Nitroolefins with beta-Dicarbonyl Compounds Catalysed by 1,3-Diamine-Tethered Guanidine-Thiourea Bifunctional Organocatalyst (2014)
  • 著者名/発表者名: Natsuko Horitsugi, Kohei Kojima, Koji Yasui, Yoshihiro Sohtome, Kazuo Nagasawa
  • 雑誌名: Asian J. Org. Chem. 巻: 3 ページ: 445-448
  • DOI: 10.1002/ajoc.2011402002R1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and identification of proposed biosynthetic intermediates of saxitoxin in the cyanobacterium Anabaena circinalis (TA04) and the binoflagellate Alexandrium tamarense (Axat-2) (2014)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Tsuchiya, Yuko Cho, Keiichi Konoki, Kazuo Nagasawa, Yasukatsu Oshima, Mari Yotsu- Yamashita
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: 12 ページ: 3016-3020
  • DOI: 10.1039/C4OB00071D
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total synthesis of (+)-Cylindradine A (2014)
  • 著者名/発表者名: Makoto Iwata, Kyohei Kanoh, Takuya Imaoka, Kazuo Nagasawa
  • 雑誌名: Chem. Commun. 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of saxitoxin derivatives bearing guanidine and urea groups at C13 and evaluation of their inhibitory activity on voltage-gated sodium channel (2013)
  • 著者名/発表者名: Takafumi Akimoto, Asako Masuda, Mari Yotsu-Yamashita, Takatsugu Hirokawa, Kazuo Nagasawa
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: 11 ページ: 6642-6649
  • DOI: 10.1039/C3OB41398
  • 査読あり
• [雑誌論文] Solution structure of an intramolecular (3+1) human telomeric G-quadruplex bound to a telomestatin derivative (2013)
  • 著者名/発表者名: Wan Jun Chung, Brahim Heddi, Masayuki Tera, Keisuke Iida, Kazuo Nagasaw, Anh Tuân Phan
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 巻: 135 ページ: 13495-13501
  • DOI: 10.1021/ja405843r
  • 査読あり
• [雑誌論文] SYNTHESIS OF MACROCYCLIC DIMER OF CYCLIC HEXAOXAZOLE AND EXAMINATION OF ITS INTERACTION WITH TELOMERIC OLIGONUCLEOTIDE (2013)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Iida, Gen Tsubouchi, Takahiro Nakamura, Kazuo Nagasawa
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 88 ページ: 1287-1298
  • DOI: 10.3987/COM-13-S(S)97
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrocyclic Polyoxazoles as G-Quadruplex Ligands (2013)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Iida, Kazuo Nagasawa
  • 雑誌名: Chem. Rec. 巻: 13 ページ: 539-548
  • DOI: 10.1002/tcr.201300015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetric α-hydroxylation of Tetralone Derived β-Ketoesters using Guanidine-Urea Bifunctional Organocatalyst in the Presence of Cumene Hydroperoxide (2013)
  • 著者名/発表者名: Minami Odagi, Kota Furugori, Tatsuya Watanabe, Kazuo Nagasawa
  • 雑誌名: Chem. Eur. J. 巻: 19 ページ: 16740-16745
  • DOI: 10.1002/chem.201303006
  • 査読あり
• [雑誌論文] G-Quadruplexes as a Potential Therapeutic Target for Embryonal Tumors (2013)
  • 著者名/発表者名: Tarek Shalaby, Giulio Fiaschetti, Kazuo Nagasawa, Kazuo Shin-ya, Martin Baumgartner, Michael Grotzer
  • 雑誌名: Molecules 巻: 18 ページ: 12500-12537
  • DOI: 10.3390/molecules181012500
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluorescent ligand-mediated screening of G-quadruplex structure using a DNA microarray (2013)
  • 著者名/発表者名: Kesuke Iida, Takahiro Nakamura, Wataru Yoshida, Masayuki Tera, Kazuhiko Nakabayashi, Kenichiro Hata, Kazunori Ikebukuro, Kazuo Nagasawa
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed. 巻: 52 ページ: 12052-12055
  • DOI: 10.1002/anie.201305366

  • 査読あり
• [雑誌論文] A nonclassical vitamin D receptor pathway suppresses renal fibrosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Ichiaki Ito, Tsuyoshi Waku, Masato Aoki, Rumi Abe, Yu Nagai, Tatsuya Watanabe, Yuka Nakajima, Ichiro Ohkido, Keitaro Yokoyama, Hiroyuki Miyachi, Toshiyuki Shimizu, Akiko Murayama, Hiroyuki Kishimoto, Kazuo Nagasawa, Junn Yanagisawa
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 巻: 123 ページ: 4579-4595
  • DOI: 10.1172/JCI67804
  • 査読あり
• [学会発表] グアニジニウム－ヨウ素アニオン触媒を用いるβ－ジカルボニル化合物α位の極性転換型ニトロアルキル化反応 (2014)
  • 著者名/発表者名: 安井浩司、小島浩平、長澤和夫
  • 学会等名: 日本化学会 第94回春季年会
  • 発表場所: 名古屋大学東山キャンパス
  • 年月日: 20140327-20140330
• [学会発表] グアニジンーウレア触媒を用いたテトラロン型βーケトエステルα位の不斉酸化反応を基盤とするβ及びγ位の速度論的光学分割法の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小田木陽、古郡孝太、佐藤真、山中正浩、長澤和夫
  • 学会等名: 日本化学会 第94回春季年会
  • 発表場所: 名古屋大学 東山キャンパス
  • 年月日: 20140327-20140330
• [学会発表] Lymphostinの合成研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山田達也、高山洋平、長澤和夫
  • 学会等名: 日本化学会 第94回春季年会
  • 発表場所: 名古屋大学 東山キャンパス
  • 年月日: 20140327-20140330
• [学会発表] テロメスタチン誘導体を用いた新規グアニン四重鎖の単離 (2014)
  • 著者名/発表者名: 對馬大和、飯田圭介、中村貴大、長澤和夫
  • 学会等名: 日本化学会 第94回春季年会
  • 発表場所: 名古屋大学 東山キャンパス
  • 年月日: 20140327-20140330
• [学会発表] 19ノル型ビタミンD3 A環部の合成研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田波知恵、永井優、阿部純子、薄田晃佑、飯田圭介、長澤和夫
  • 学会等名: 日本化学会 第94回春季年会
  • 発表場所: 名古屋大学 東山キャンパス
  • 年月日: 20140327-20140330
• [学会発表] キラルリン酸触媒による分子内還元的アミノ化反応を用いたピロロキノリン骨格の合成 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三瓶悠、小島浩平、秋元隆史、小田木陽、秋山隆彦、長澤和夫
  • 学会等名: 日本化学会 第94回春季年会
  • 発表場所: 名古屋大学 東山キャンパス
  • 年月日: 20140327-20140330
• [学会発表] シリンドラジンBの合成研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 上條優子、岩田真、長澤和夫
  • 学会等名: 日本化学会 第94回春季年会
  • 発表場所: 名古屋大学 東山キャンパス
  • 年月日: 20140327-20140330
• [学会発表] 有機触媒を用いた酸化反応を基盤とする 生理活性物質の合成 (2013)
  • 著者名/発表者名: 長澤和夫
  • 学会等名: 日本プロセス学会ー有機分子触媒 合同シンポジウム
  • 発表場所: 仙台市民会館（宮城県）
  • 年月日: 20131128-20131129
  • 招待講演
• [学会発表] ピロールイミダゾール系アルカロイド類の合成研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岩田真、狩野恭兵、今岡拓哉、長澤和夫
  • 学会等名: 第104回有機合成シンポジウム
  • 発表場所: 早稲田大学 国際会議場
  • 年月日: 20131106-20131107
• [学会発表] 新規グアニジンーウレア触媒の創製とβ-ketoesterのα位の不斉酸化反応 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小田木陽、高山 敢、古郡孝太、渡邉達也、佐藤真、山中正治、長澤和夫
  • 学会等名: 日本化学会秋季事業 第3回CSJ化学フェスタ
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京）
  • 年月日: 20131021-20131023
• [学会発表] Synthetic Studies on Zetekitoxin AB (2013)
  • 著者名/発表者名: 秋元隆史、西川徹、岩本理、越野広雪、長澤和夫
  • 学会等名: 13th International Conference on the Chemistry of Antibiotics and other bioactive compounds (ICCA-13)
  • 発表場所: 富士ビューホテル（山梨県）
  • 年月日: 20130924-20130927
• [学会発表] Synthetic studies on Lymphostin (2013)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Yamada, Yohei Takayama, Shinya Tatekabe, Kazuo Nagasawa
  • 学会等名: 13th International Conference on the Chemistry of Antibiotics and other bioactive compounds (ICCA-13)
  • 発表場所: 富士ビューホテル（山梨県）
  • 年月日: 20130924-20130927
• [学会発表] Total synthesis of (+)-Cylindradine A (2013)
  • 著者名/発表者名: Makoto Iwata, Kyohei Kanou, Takuya Imaoka, Kazuo Nagasawa
  • 学会等名: 13th International Conference on the Chemistry of Antibiotics and other bioactive compounds (ICCA-13)
  • 発表場所: 富士ビューホテル（山梨県）
  • 年月日: 20130924-20130927
• [学会発表] ゼテキトキシンABの合成研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 秋元隆史、西川徹、岩本理、越野広雪、長澤和夫
  • 学会等名: 第55回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 同志社大学寒梅館
  • 年月日: 20130918-20130920
• [学会発表] (+)-Cylindradine Aの全合成 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岩田真、狩野恭兵、今岡拓哉、長澤和夫
  • 学会等名: 第48回天然物化学談話会
  • 発表場所: アヤハレークサイドホテル（滋賀県）
  • 年月日: 20130703-20130705
• [学会発表] Fluorescent Ligand-Mediated Screening of G-Quadruplex Structure Using a DNA Microarray (2013)
  • 著者名/発表者名: 中村貴大、飯田圭介、吉田亘、寺正行、池袋一典、長澤和夫
  • 学会等名: Fouth International Meeting on G-Quadruplex Nucleic Acids
  • 発表場所: Nanyang Technological University（Singapore）
  • 年月日: 20130701-20130704
• [学会発表] G-quadruplex ligands with macrocyclic polyoxazoles (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuo Nagasawa
  • 学会等名: Fouth International Meeting on G-Quadruplex Nucleic Acids
  • 発表場所: Nanyang Technological University（Singapore）
  • 年月日: 20130701-20130704
  • 招待講演
• [学会発表] グアニン四重鎖を安定化する四置換型大環状ヘキサオキサゾールの合成と活性評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 對馬大和、飯田圭介、中村貴大、真島聡芸、大竹輝美、清宮啓之、長澤和夫
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第8回年会
  • 発表場所: 東京医科歯科大学
  • 年月日: 20130619-20130621
• [学会発表] Organocatalytic α-Hydroxylation of β-Ketoesters and Application to Synthesis of Daunomycinone (2013)
  • 著者名/発表者名: 古郡孝太 小田木陽 渡邉達也 長澤和夫
  • 学会等名: 第６回有機触媒シンポジウム
  • 発表場所: 大津プリンスホテル（滋賀県）
  • 年月日: 20130529-20130530
• [備考] 東京農工大学長澤研究室
  • URL: http://www.tuat.ac.jp/~nagasawa/index.html