血管内皮細胞由来ミクロパーティクルによる新規炎症制御機構の解明と応用

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24658243
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 村田 幸久 東京大学, 農学生命科学研究科, 准教授 (40422365)
• キーワード: 血管内皮細胞 / 細胞膜断片 / 炎症

研究概要

本提案では、血管内皮細胞が産生する細胞膜断片（ミクロパーティクル）がプロスタグランジン（PG）を中心とした脂質メディエーターを産生することで炎症を制御していると仮説立て、その証明と病態治療への応用を目指し、研究を行った。平成24年度は、血管内皮細胞から産生されるミクロパーティクルがPG産生能を有していることを明らかにした。平成25年度は、この細胞膜断片内におけるPG産生機構の解明と、その炎症調整能について検討を行った。平成25年度に得られた結果を以下に記述する。
① ブラジキニンやカルシウムイオノフォアといった細胞内カルシウム上昇を引き起こす刺激を加えて単離してきたミクロパーティクルの中にPG産生複合体（各合成酵素や細胞膜構造タンパク質）が存在しており、それらの活性が上昇していることを確認した。また、これらの活性を抑制すると、ミクロパーティクルからのPG産生能が低下することを明らかにした。
② 単離内皮細胞から刺激・単離したミクロパーティクルをマウスの肺に投与すると、強い炎症を引き起こすことを明らかにした。一方で、上に記述したPG産生複合体の活性阻害を行ったミクロパーティクルを処置しても肺炎はほとんど起こらないことが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Dynamin 2 regulation of integrin endocytosis, but not VEGF signaling, is crucial for developmental angiogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Lee MY, Skoura A, Park EJ, Landskroner-Eiger S, Jozsef L, Luciano AK, Murata T, Pasula S, Dong Y, Bouaouina M, Calderwood DA, Ferguson SM, De Camilli P, Sessa WC.
  • 雑誌名: Development 巻: 141 ページ: 1465-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Opposing immunomodulatory roles of prostaglandin D2 during the progression of skin inflammation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sarashina H, Tsubosaka Y, Omori K, Aritake K, Nakagawa T, Hori M, Hirai H, Nakamura M, Narumiya S, Urade Y, Ozaki H, Murata T.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 192 ページ: 459-65
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diverse effects of prostaglandin E2 on vascular contractility. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kida T, Sawada K, Kobayashi K, Hori M, Ozaki H, Murata T.
  • 雑誌名: Heart Vessels 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stimulation of G protein-coupled bile acid receptor enhances vascular endothelial barrier function via activation of protein kinase A and Rac1. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kida T, Omori K, Hori M, Ozaki H, Murata T.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 348 ページ: 125-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] eNOS-derived nitric oxide regulates endothelial barrier function through VE-cadherin and Rho GTPases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Di Lorenzo A, Lin MI, Murata T, Landskroner-Eiger S, Schleicher M, Kothiya M, Iwakiri Y, Yu J, Huang PL, Sessa WC.
  • 雑誌名: J Cell Sci. 巻: 126 ページ: 5541-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] UDP induces intestinal epithelial migration via the P2Y6 receptor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Murata T, Hori M, Ozaki H.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 170 ページ: 883-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bile acid receptor TGR5 agonism induces NO production and reduces monocyte adhesion in vascular endothelial cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kida T, Tsubosaka Y, Hori M, Ozaki H, Murata T.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 33 ページ: 1663-9
  • 査読あり
• [学会発表] TXA2 abrogates acute lung inflammation by disrupting vascular endothelial barrier. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Horikami T, Hori M, Ozaki H, Murata T.
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 20140319-20140321
• [学会発表] Macrophage-derived prostaglandin D2 ameliorates adjuvant-induced arthritis (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsubosaka Y, Nakamura T, Aritake K, Urade Y, Murata T.
  • 学会等名: Angiogenesis 2014
  • 発表場所: アムステルダム・オランダ
  • 年月日: 20140312-20140314
• [学会発表] Prostaglandin D2 attenuates colitis and colitis-associated colon cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Murata T
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] ヒスタミンによる血管透過性制御機構の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 芦名功平, 壷阪義記, 大森啓介, 堀正敏, 尾崎博, 村田幸久
  • 学会等名: 第156回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 岐阜大学
  • 年月日: 20130920-20130922
• [学会発表] PGD2-CRTH2シグナルはアジュバント誘発性関節炎を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 壷阪義記、 平井博之、堀正敏、中村正孝、尾崎博、村田幸久
  • 学会等名: 第156回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 岐阜大学
  • 年月日: 20130920-20130922
• [学会発表] Mast cell-derived prostaglandin D2 suppresses intestinal mastocytosis in food allergy (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Matsumot S, Aritake K, Hori M, Ozaki H, Urade Y, Murata T.
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: イタリア ミラノ
  • 年月日: 20130822-20130827
• [学会発表] Prostaglandin D2 represents contradicting roles in dermatitis (2013)
  • 著者名/発表者名: Sarashina H, Tsubosaka Y, Aritake K, Nakagawa T, Hori M, Ozaki H, Urade Y, Murata T.
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: イタリア ミラノ
  • 年月日: 20130822-20130827
• [学会発表] The role of prostaglandin D2 receptor CRTH2 in adjuvant-induced arthritis (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsubosaka Y, Matsumoto S, Hirai H, Hori M, Nakamura M, Ozaki H, Murata T.
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: イタリア ミラノ
  • 年月日: 20130822-20130827
• [学会発表] The role of prostaglandin D2 receptor CRTH2 in adjuvant-induced arthritis (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsubosaka Yoshiki, Hirai Hiroyuki, Nakamura Masataka, Murata Takahisa
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ
  • 年月日: 2013-12-11
• [学会発表] Mast cell-derived prostaglandin D2 suppresses intestinal mastocytosis in murine model of food allergy (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Tatsuro, Murata Takahisa
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ
  • 年月日: 2013-12-11
• [学会発表] CXCL12 is a Novel Suppressor of Endothelial Permeability (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Sato K, Kida T, Omori K, Hori M, Ozaki H, Murata T
  • 学会等名: American Heart Association 2013
  • 発表場所: ダラス・アメリカ
  • 年月日: 2013-11-16
• [学会発表] 炎症性疾患におけるプロスタグランジンD2の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 村田幸久
  • 学会等名: 第156回東京脂質談話会
  • 発表場所: 東京大学
  • 年月日: 2013-10-16
• [学会発表] Prostaglandin E2による血管透過性制御機構の解明
  • 著者名/発表者名: 大森啓介、貴田大樹、堀正敏、尾崎博、村田幸久
  • 学会等名: 第23回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 福岡大学メディカルホール
• [学会発表] Histamine induces vascular hyper-permeability by increasing blood flow
  • 著者名/発表者名: 芦名功平、壷阪義記、大森啓介、堀正敏、尾崎博、村田幸久
  • 学会等名: 第21回日本血管生物医学会
  • 発表場所: 千里阪急ホテル
• [学会発表] The role of prostaglandin D2 receptor CRTH2 in adjuvant-induced arthritis
  • 著者名/発表者名: Tsubosaka Y, Hori M, Ozaki H, Murata T.
  • 学会等名: 第13回東京大学生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学
• [学会発表] Opposing role of PGE2-EPs signalings on vascular permeability
  • 著者名/発表者名: Omori K, Kida T, Hori M, Ozaki H, Murata T.
  • 学会等名: 第13回東京大学生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学
• [学会発表] The mechanism of Histamine-induced vascular hyper-permeability
  • 著者名/発表者名: Ashina K, Tsubosaka Y, Hori M, Ozaki H, Murata T.
  • 学会等名: 第13回東京大学生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学
• [備考] 東京大学大学院 応用動物科学専攻 放射線動物科学研究室
  • URL: http://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/houshasen/